[发明专利]塞来昔布无定形固化物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种塞来昔布无定形固化物及其制备方法。

背景技术

塞来昔布（4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺）为吡唑类化合物，此类化合物广泛地作为药物治疗物质，包括抗炎药和抗糖尿病剂。塞来昔布是第一个用于骨关节炎和风湿病的治疗的COX-2抑制剂，其结构式为

                                                 

由于塞来昔布独特的物化性质，如低溶解度及与晶型有关的因素包括粘结性、低堆密度和低压缩性，其有效的口服给药制剂就变得复杂化。

 为了解决这些问题，世界专利WO 0032189中描述了一种通过粉碎制备塞来昔布制剂的方法，专利中提及将塞来昔布原料药粉碎到D90<200um, 更优选低于约100um，进一步优选低于约75um，再进一步优选低于约40um，并且最优选低于约25um，按常规方法制成制剂，能够在较短时间内达到有效治疗血浓度。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时易粘附在容器壁上或粘结成团，难以粉碎，即便使用气流粉碎机粉碎7次，D90仍然大于10um。粉碎过程耗时耗能、操作繁琐、成本较高，给药物的制备造成一定困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、易得的塞来昔布无定形固化物，使其具有良好的流动性和堆密度性，以利于药物组合物的制造和配制。

本发明公开的塞来昔布无定形固化物是指将塞来昔布经过一定的方法溶解固化，形成粉末状固体，该固体经X-射线衍射至少90%是以无定形形式存在，其X-射线衍射图见图1。

本发明所要解决的另一技术问题是公开上述塞来昔布无定形固化物的制备方法。

本发明公开的上述塞来昔布无定形固化物的制备方法包括下列步骤：在塞来昔布固体中加入5-10倍溶剂溶解，冷却至80至-30^oC固化，-100^oC-0^oC真空冷冻干燥24-48小时，然后升温至-10^oC-0^oC干燥，即得，经X-射线衍射至少90%是以无定形形式存在。

本发明所要解决的再一技术问题是公开塞来昔布在制备药物组合物中的应用。

本发明的塞来昔布无定形固化物可与药用赋形剂以一定比例配制成各种医学上可接受的口服制剂。本发明所述的药用赋形剂包括：稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，如：乳糖、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等。

本发明公开的塞来昔布无定型固化物粒度分布D90低于5um，具有良好的流动性能和堆密度性能，无需经过粉碎操作，即可满足制剂工艺要求，具有良好的生物利用度，使含塞来昔布药物的组合物的制造和配制变得更容易，适用于工业化生产。

附图说明：图1为塞来昔布无定形固化物X射线衍射图谱。

 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1

  塞来昔布（5g）加入冻干瓶中，加入药用乙醇（30mL）于25-30^oC溶解，然后冷却至-70^oC旋转固化。维持-60至-50^oC真空冷冻干燥，最后阶段可升温至-10至0^oC进行干燥。所得塞来昔布无定形固化物，其中约92%以无定形的形式存在。

实施例2

  用异丙醇（40mL）代替乙醇（30 mL），其他与实施例1相同。所得塞来昔布无定形固化物，其中约90%以无定形的形式存在。

实施例3

  塞来昔布（5g）加入冻干瓶中，加入乙酸乙酯（30mL）于20-25^oC溶解，然后冷却至-20^oC旋转固化。维持-10至-0^oC真空冷冻干燥，最后阶段可升温至0-5^oC进行干燥。所得塞来昔布无定形固化物，其中约95%以无定形的形式存在。

实施例4

按下述方法用几种药用赋形剂将塞来昔布无定形固化物制成100mg的塞来昔布胶囊