[发明专利]一种维达列汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。

背景技术

2-型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖将导致严重的微血管和大血管并发症。有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症并发率和死亡率。

维达列汀(Vildagliptin)，化学名称为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，可用来治疗2-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖。临床研究显示：本品能有效控制血糖且耐受性良好，也未出现多数2-型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应；同时，本品亦能保护胰脏β细胞，具有延缓疾病进程、延迟患者需求胰岛素疗法的潜能。

现阶段制备维达列汀的方法是以关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应制得，但缩合反应收率低，并且关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备存在以下问题和缺陷：合成路线较长，收率不高；产生的副产物难除去，终产品纯度指标不高；操作工序较为复杂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种维达列汀的新合成方法，该方法反应步骤少、收率高、副产物易除去、操作简便、成本较低，能得到化学纯度和光学纯度都很高的产品。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种维达列汀的合成方法，包括以下步骤：

（1）以(S)-吡咯烷-2-甲腈和乙醛酸为原料，在缩合剂、缩合活化剂及碱存在下，在有机溶剂中，发生酸胺缩合反应，生成(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，反应式为：

（2）(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈在有机溶剂中与焦亚硫酸钠水溶液发生加成反应，生成2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠，反应式为：

（3）2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠与3-氨基-1-金刚烷醇在有机溶剂中在还原剂存在下发生还原胺化反应，生成维达列汀，反应式为：

。

优选的，步骤（1）中缩合剂为EDCI，缩合活化剂为HOBT，碱为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷。

步骤（1）中(S)-吡咯烷-2-甲腈、乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂和碱的摩尔比例为1:1～1.2：1～1.2：1.1～1.3：2～3。

步骤（1）将乙醛酸、缩合活化剂、缩合剂、碱和有机溶剂加入反应瓶中，冷却至0℃～5℃，搅拌1～4h后，在0℃～5℃下加入(S)-吡咯烷-2-甲腈，之后20～25℃进行反应，直至原料(S)-吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液加水，萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩除有机溶剂后得(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。

优选的，步骤（2）中(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和焦亚硫酸钠的摩尔比例为1:0.5～1；有机溶剂为乙醇。

步骤（2）在氮气保护下将(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和有机溶剂加入反应瓶中，20℃～25℃下，向反应液中滴加质量浓度为30%～50%的焦亚硫酸钠水溶液，再加热至50℃～70℃，直至原料(S)-1-(2-氧代乙酰基)吡咯烷-2-甲腈转化完全；后处理方法为反应液冷却至20℃～25℃，搅拌3～4h，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥后得2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠。

优选的，步骤（3）中还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷，有机溶剂为甲醇。

步骤（3）中2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂的摩尔比例为：1:1～1.2：1～1.5。

步骤（3）将2-((S)-2-氰基吡咯烷-1-基)-1-羟基-2-氧代乙磺酸钠、3-氨基-1-金刚烷醇和还原剂溶于有机溶剂中，25～30℃下搅拌12～20h；后处理方法为过滤除去滤饼，将滤液浓缩除有机溶剂，之后加入2N HCl调pH值为2～3，20～25℃下搅拌30min，冷却至0℃，滴加饱和碳酸钠水溶液,调pH值至中性，二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压浓缩除有机溶剂，异丙醇重结晶得维达列汀。