[发明专利]一种泰地罗新无定形晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种泰地罗新无定形晶及其制备方法，属于兽用抗生素制备技术领域。

背景技术

泰地罗新，分子式:C₄₁H₇₁N₃O₈分子量:734.02，化学名：20-脱氧-23-脱氧-5-氧-[3,6-二脱氧-3-（二甲基氨基）-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二哌啶基泰乐内酯，其结构式（式Ⅰ），是一种大环内酯类广谱抗菌素，由英特威-先灵葆雅公司开发。2011年3月，欧盟（CVMP）批准上市其注射液。在兽医临床上主要用于治疗由溶血曼海姆菌、多杀性巴氏杆菌及睡眠嗜血杆菌引起的牛呼吸道感染和由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波士杆菌及副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道感染。

泰地罗新存在多晶型现象，多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，泰地罗新已知存在多种晶型，专利WO2009/013351确定并表征了泰地罗新4种多晶形式，7种溶剂化晶型。但泰地罗新的无定形晶未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种泰地罗新的无定形晶及其制备方法。

本发明技术方案如下：

一种泰地罗新无定形晶，其X-射线粉末衍射法（XRPD）图谱不含有可辨认的衍射峰形，而红外光谱（IR）图谱在波数σ±2cm^-1位置有峰，所述σ为3548、3503、2965、2936、2853、2804、2787、2769、2695、2670、1713、1682、1632、1599、1455、1443、1405、1376、1350、1316、1263、1185、1081、1055、1008、985、876、841、815、781、627和530。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在140～175℃之间有放热峰。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，采用铝坩埚、在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，30-210℃温度范围获得热重-差示扫描量热法（TG-DSC）图谱在185～210℃之间有吸热峰。

进一步的，本发明所述的泰地罗新无定形晶，典型地含有不多于2wt%的水；特别是含有不多于1wt%的水。水的存在形式是非结晶水。

根据本发明，所述泰地罗新无定形晶的制备方法，包括步骤如下：

将结晶性泰地罗新溶解于浓度为0.1mol/L～5.0mol/L酸的水溶液中，结晶性泰地罗新与所用酸的水溶液的质量体积比为1：5～100，单位g/mL；滴加碱的水溶液，调节pH值为8～12，析晶，在0～35℃温度下养晶，过滤，干燥，即得；

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，所述结晶性泰地罗新为泰地罗新无水物结晶或泰地罗新溶剂化结晶。

根据本发明，所述酸选用水溶性的无机酸或有机酸。其中优选为水溶性的无机酸。进一步优选的，所述酸选自磷酸、硫酸或盐酸。

进一步优选的，所述酸的水溶液浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。

进一步优选的，以g/mL计，结晶性泰地罗新与所用酸得水溶液的质量体积比为1：5～20。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，所述碱选自水溶性的无机碱或有机碱；其中优选所述碱选自水溶性的无机碱。进一步优选的，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或氨水。

优选的，所述碱溶液浓度为0.1mol/L～5.0mol/L。进一步优选碱溶液浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。

根据本发明泰地罗新无定形晶的制备方法，优选的，调节pH值为9～10,析晶。优选的，养晶温度10～30℃；养晶时间0.5～2小时。通过适当地搅拌可以加速结晶过程。

本发明滴加碱液，局部碱浓度高即会有晶体产生，因此不需要晶种，养晶1min即可过滤，但收率较低，比较稳定的收率养晶时间在0.5-2h；养晶时间过长收率也会降低。