[发明专利]一种原人参二醇衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种原人参二醇衍生物及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物以及在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，我国每年约有150万人新患肿瘤，每年约有80多万人死于肿瘤。现有的肿瘤药物都不能彻底有效地治愈。同时由于新型肿瘤的不断发现，迫使人们努力寻找新的抗肿瘤药物。

20(S)-原人参二醇是原人参二醇型皂苷，如人参皂苷Rh2、Rg3、C-K的苷元。20(S)-原人参二醇具有明显的抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞分化，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，抑制肿瘤血管形成，提高机体抗肿瘤的免疫力以及拮抗肿瘤细胞沾附等作用。

目前，已有学者设计、合成了一些20(S)-原人参二醇的衍生物，如20(S)-原人参二醇的邻二醇、羧酸衍生物、环氧衍生物以及氨基酸衍生物等，并测定了其体外抗肿瘤活性。为此类抗肿瘤化合物的进一步研究开发提供了科学依据。

发明内容

本发明利用微生物转化的方法制备了一系列的原人参二醇衍生物，发现了一些具有较好的抗肿瘤活性的新衍生物，特别提供了一种侧链上连有乙氧基团的原人参二醇衍生物：23,24-双键-25-乙氧基-20(S)-原人参二醇，及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物以及在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

本发明具体技术方案如下：

一种侧链上连有乙氧基团的原人参二醇衍生物：23,24-双键-25-乙氧基-20(S)-原人参二醇，及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，具有式Ⅰ结构：

上述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐等；各种无机或有机碱盐如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、N-甲基-葡萄糖胺盐等。

上述式Ⅰ化合物的酯包括式3位、12位以及20位中的一个或多个羟基与C1-6的羧酸反应制得的羟基酯。

上述式Ⅰ化合物的溶剂合物包括水合物和有机溶剂合物，有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等。

本发明所提供的原人参二醇衍生物可以利用微生物转化的方法制备获得，或者通过合成以及半合成手段获得。由于上述式Ⅰ具有多个手性中心，本领域技术人员也可通过根据本发明公开的结构合成以及半合成得到式Ⅰ化合物的光学异构体。

本发明的化合物或其及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或其及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9%重量百分比的作为活性成分的本发明的化合物或其可药用盐。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统（SEDDS）如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活性剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛脂、环糊精如α-、β-、γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、及其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物的药物传递。

其他可药用辅料如填充剂（如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖）、粘合剂（如微晶纤维素）、崩解剂（如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP）、润滑剂（如硬脂酸镁）、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。