[发明专利]盐酸文拉法辛的制备方法

说明书

技术领域：

本发明与工业生产的盐酸文拉法辛的制备方法有关.

技术背景：

巳有的盐酸文拉法辛的制备方法如美国专利：US6924393B2公开的技术方案：在0.02mol去甲基文拉法辛盐酸盐的水溶液中加0.022mol NaOH溶液，再加入0.08mol 甲酸，0.044mol 甲醛，回流8小时，冷至室温，调pH至11，用庚烷萃取。干燥浓缩得文拉法辛。再通入HCl气体成盐酸盐。该专利所述其收率为87.7%；纯度为：99.3%。处理反应中使用庚烷，结晶用到二类溶剂甲醇等。而庚烷价格昂贵，并且应该尽量避免二类溶剂的使用。在生产上可行性差。

专利：WO2007069277A2报道的反应操作繁琐，且多次升温降温。用到二类溶剂。于100℃反应时间15小时，收率95%。

发明内容：

本发明的目的是提出一种工艺简单，生产效率高，产品收率和纯度高的盐酸文拉法辛的制备方法。

本发明是这样实现的：

盐酸文拉法辛的制备方法，步骤如下：

1）在水中用质量百分浓度32%的NaOH溶液对 1—（2—氨基—1—（4—甲氧基苯基）乙基）环己醇盐酸盐脱氯化氢，得去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐，然后直接进行下一步反应，

2）取去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐，加入纯化水，得反应液，质量百分浓度32%的NaOH溶液于室温条件下慢慢加入反应液中，去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐与NaOH溶液的质量比为2.08，立刻出现大量白色固体，加入质量百分浓度37%甲醛、甲酸溶液，去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐与甲醛、甲酸溶液的质量比为：1:2～3:4～6，反应温度为60～120℃，反应时间为4～8小时，降温至室温，加入水，用浓盐酸调节pH至2，加乙酸乙酯萃取，水相用质量百分浓度32%的NaOH调节pH至13，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，

3）加异丙醇溶解稀释，取质量百分浓度20%氯化氢—异丙醇，慢慢滴入搅拌的稀释溶液中，出现大量白色固体，测pH至2时停止滴加，补加异丙醇、乙酸乙酯，异丙醇与乙酸乙酯质量比为为1—5：1，升温至45℃搅拌，冰水浴降温至0～5℃搅拌，过滤，烘干得白色固体盐酸文拉法辛。

本发明与美国专利US6924393B2公开的技术方案的具体区别特点在于：

1：本发明反应时间为3小时；美国专利为8小时。本发明缩短反应时间能缩短生产周期，降低生产成本。

2：本发明收率为95%，纯度99.9%；美国专利收率为87.7%，纯度99.3%。本发明能直接提高利润。

3：本发明用乙酸乙酯处理反应，美国专利用庚烷处理，本发明降低了成本，更适合工业生产。

本发明的改进：第一步游离盐酸盐后不需过滤等繁琐操作，直接进行下一步反应。反应时间为5小时。处理结晶均使用三类溶剂：乙酸乙酯和异丙醇。产品收率为95%，产品纯度为99.9%。

反应式为：

去甲基盐酸文拉                   文拉法辛               盐酸文拉法辛

本发明优点：

1.去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐游离出来直接下一步反应，不用处理，简化了工序。因为本反应副产物为NaCl，对后续反应没有影响。如果处理此步反应，将进行萃取、浓缩、烘料等繁杂步骤。本发明不处理此反应，从而降低了生产成本。

2.反应只需要4小时，大大缩短了反应时间。通过合理的原料质量比和适合的反应温度，本发明促进反应的进行。

3.用氯化氢—异丙醇（可以直接购买的化学试剂）成盐酸盐，提高了产品收率。在无水条件下能使盐酸盐晶体充分析出，能提高收率。并且能避免直接使用氯化氢危险气体。

4.用异丙醇、乙酸乙酯精制，产品纯度及收率高。产品在乙酸乙酯中溶解性较好，在异丙醇中溶解性较差。本发明故用一定比例的异丙醇、乙酸乙酯混合溶剂能更多的析出纯的产品。

具体实施方式：

实施例1：

取20g去甲基盐酸文拉法辛盐酸盐于三口瓶中，加入100mL纯化水。取9.6g 质量百分浓度32%的NaOH溶液于室温条件下慢慢加入反应液中，立刻出现大量白色固体。加入19.3g甲酸，17g甲醛（质量百分浓度37%）。升温至60℃，反应5小时。