[发明专利]一种萜类化合物及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，及其在医药上的应用。

背景技术

萜类化合物是分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物，是广泛存在于自然界的一类天然化合物，是许多常用中草药的主要有效成分，具有广泛的生物活性。齐墩果酸是五环三萜类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于多种植物中，具有护肝降酶、促进肝细胞再生、抗炎、强心、利尿等作用，在许多国家齐墩果酸被用于医药目的。齐墩果酸还具有降血糖、降血脂、抗肿瘤的作用。

研究表明，天然存在的齐墩果酸的生物活性较弱，为了增强生物活性，许多制药公司及研究单位正在着手研究齐墩果酸类似物，并合成了生物活性更强的齐墩果酸类似物，例如，2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-l,9(11)-二烯-28-酸（CDDO）和甲基-2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-l,9(11)-二烯-28-酸（CDDO-Me）。已经证明CCDO-Me影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径的活性，CDDO-Me可能通过激活PPARγ受体而产生的诸如细胞凋零等应急反应抑制癌细胞生长，CDDO-Me也可以活化巨噬细胞中抑制数种重要炎性介质诸如iNOS、COX-2、TNFα及IFNγ的诱发，同时激活Keapl/Nrf2/ARE信号途径，从而产生数种消炎与抗氧化蛋白，诸如血红素氧合酶-l（HO-1），这些性质使CDDO-Me在临床试验中用于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病微血管并发而引起的肾/肾脏病（RKD），是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素，是糖尿病患者的重要死亡原因。随着糖尿病治疗的不断改进，死于糖尿病急性并发症者已大为减少，患者的生命明显地延长，然而糖尿病的各种慢性并发症，包括糖尿病肾病的发生率却明显增高。糖尿病肾病目前已成为全世界的公共卫生问题。糖尿病肾病尚无特效疗法，研究表明齐墩果酸及其类似物对糖尿病肾病的具有一定的治疗效果，其治疗效果与此类化合物的抗氧化活性相关，但此类研究尚处于起初阶段。因此，合成多样性的齐墩果酸类似物，优化天然化合物结构，揭示其构效关系以期开发更加有效的治疗包括糖尿病肾病等疾病的药物具有重要意义。

发明内容

本发明涉及一种如通式（I）所示的萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：

R¹选自CN、CO₂R⁸、CONR⁹R¹⁰、3至7元杂环烷基；

R²和R³分别选自氢、氘、氟、氯、溴、OR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，但R²和R³不能同时为氢；

其中R⁸是氢、C_1-6烷基、取代或非取代的C_6-10芳基或6至10元杂芳基；R⁹和R¹⁰分别选自氢、C_1-6烷基、取代或非取代的C_6-10芳基或6至10元杂芳基。

所述通式（I）中化合物的13位碳原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物

所述异构体包括互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。

在本发明的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的新型萜类化合物，但不仅限于以下结构的化合物：

本发明提供一种药物组合物，含有通式（I）表示的新型萜类化合物与药学上可接受的载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。

本发明公开了通式（I）表示的新型萜类化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在制备治疗肾/肾脏病（RKD）、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病相关的并发症、内皮机能障碍、脂肪肝病或心血管疾病（CVD）等疾病的药物中的应用，其中RKD

（a）为糖尿病肾病（DN），

（b）为慢性RKD，

（c）为急性RKD，

（d）因缺血/再灌注损伤而起，

（e）因糖尿病或高血压而起，