[发明专利]一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），其中，卤代基团为氯或溴；

（2）硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11），升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH=7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用酯类溶剂或醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12）；

（3）重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5-卤代-2-乙基苯胺（化合物12），搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13）；

（4）甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和6-卤代-3-甲基-2H-吲唑（化合物13），升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）；

（5）胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6-卤代-2,3-二甲基-2H-吲唑（化合物14）和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑（化合物I的游离碱），控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑盐酸盐（化合物I）。

2.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）卤代反应中，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿或四氯甲烷；卤代试剂为N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因或溴素；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷中的至少一种。

3.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）卤代反应中，邻硝基乙基苯与有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；邻硝基乙基苯与卤代试剂的摩尔比为1:1.1～3；邻硝基乙基苯与淬灭使用的饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～25mL；邻硝基乙基苯与重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL。

4.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）硝基还原中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；还原试剂为铁粉或锌粉；萃取用酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；萃取用醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚。

5.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）硝基还原中，4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与酸类溶剂的用量比为1g/5～30mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与还原试剂的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与碳酸钠的摩尔比为1:2.5～4.0；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与洗涤用有机溶剂的用量比为1g/8～15mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与萃取用酯类溶剂或醚类溶剂的用量比为1g/3～20mL；4-卤代-1-乙基-2-硝基苯（化合物11）与饱和碳酸氢钠水溶液的用量比是1g/5～15mL。

6.根据权利要求1所述一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（3）重氮化合环中，酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种。