[发明专利]来那度胺衍生物、其制法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类来那度胺衍生物、它们的制备方法、以及对血管内皮细胞增殖的抑制作用。 

背景技术

血管的异常生长与包括肿瘤、老年黄斑变性在内的多种疾病的发生发展密切有关。血管的生长取决于促进以及抑制两类因子的相互作用。生理状态下，体内促血管生长因子和血管生成抑制因子这两类因子保持动态平衡；而在病理组织，这两类因子的动态平衡被打破。促进血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，血管生成素(Ang)和成纤维生长因子(FGF)等大量合成并释放，而抑制血管生成的生长因子缺失或失活。于是促血管生成因子占主导地位并作用于内皮细胞，最终导致血管生成。 

血管生成抑制剂能够通过破坏或抑制血管生成，有效阻止疾病的发展。由于病理组织的新生血管相较正常血管具有一些独特的性质，血管生成抑制剂至少具有以下两个优点。首先，正常血管通常处于静止状态，而在病理组织血管内皮细胞处于高度生长状态，所以，此类药物具有更高的选择性和更低的毒性。其次，由于血管内皮细胞基因组稳定，新生血管不易对此类药物产生耐药性。 

目前，已上市或正处于临床试验中的血管生成抑制剂基于其作用机理可分为以下三类：（1）间接血管生成抑制剂，主要通过选择性地抑制一种或几种促血管生成因子，或通过阻断促血管生成因子的下游信号通路而发挥作用，如贝伐单抗，索拉非尼和苏尼替尼等；（2）直接血管生成抑制剂，可直接作用于内皮细胞抑制其增殖、迁移和形成新生血管，如西仑吉肽和内皮抑素等；（3）其他途径血管生成抑制剂，包括作用于多个不同靶点或作用机制尚不明确难以划分入前两类的药物，如沙利度胺、来那度胺等。 

鉴于血管生成涉及多重信号传导通路，阻断单一信号传导通路不能起到持续的临床治疗效果，多靶点血管生成抑制剂是当前药物研发的热点之一。 

沙利度胺是一种多靶点血管生成抑制剂。其抗血管生成作用可能是通过抑制VEGF和FGF。除此之外，沙利度胺还具有抗TNF-α作用。但由于沙利度胺具有过多的副作用，尤其是周围神经病变，其长期使用受到限制。以沙利度胺为先导化合物已开发出多种沙利度胺的类似物，如来那度胺(lenalidomide,CC-5013)，Actimid(CC-4047)。其中，来那度胺在2005获得FDA批准与地塞米松联合用于骨髓增生异常综合症的治疗。来那度胺的骨髓抑制作用较沙利度胺更强，并且基本没有沙利度胺的神经毒性。目前正在进行实体瘤如前列腺癌和霍奇金 淋巴瘤治疗的II期临床研究。 

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物，经药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。 

本发明的化合物通式I如下： 

其中G-NH-代表： 

其中G-NH-优选代表： 

G-NH-进一步优选代表： 

其中n代表： 

2,3或4。 

n优选代表： 

3或4。 

本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。 

本发明部分化合物是： 

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-1) 

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-2) 

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-3) 

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-4) 

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-5)