[发明专利]一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及达沙替尼的合成领域，尤其是涉及到一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法。

背景技术

达沙替尼（BMS-354825，Dasatinib）是百时美施贵宝公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗伊马替尼（Imatinib）治疗后期的慢性粒细胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。

百时美施贵宝在专利CN1348370A中披露化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的结构（如下所示）及其加成盐和制备方法。专利CN102838595A披露了一种达沙替尼的制备方法，以2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺作为起始原料制得达沙替尼，但未涉及达沙替尼的精制工艺。

                                                

专利CN200580011916.6记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式，以及两种溶剂合物晶态，并披露相应制备方法。CN201019026056.3和CN200910196987.8分别记载了达沙替尼多晶型I和II，其中I为一水合物，II为二氯甲烷溶剂合物，III为异丙醚溶剂合物，IV为N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物，并含有相应制备方法。但是上述方法获得的多晶型物制备方法存在以下缺陷：（1）达沙替尼在水和醇等有机溶剂中溶解度不大，即使加热条件下也需要使用大量溶剂，收率较低，工业上难以实现；（2）大多数教导制备方法无法在晶型制备中降低产品的有关物质，单个杂质很难达到0.1%以下。

相对于达沙替尼一水合物和溶剂合物，达沙替尼无水物的制备报道较少。专利CN102838594A披露了一种达沙替尼的制备和精制方法，将中间体N-（2- 氯-6- 甲基苯基）-2-[（6- 氯-2- 甲基-4- 嘧啶基）氨基]-5- 噻唑甲酰胺在强极性溶剂中与N-羟乙基哌嗪发生均相亲核取代反应。同时还披露达沙替尼的精制工艺，即主要采用95%乙醇和水的混合溶剂加热溶解，冷却析晶得无水达沙替尼。据称该精制工艺收率为74.0%，产物纯度为99.98%。由于其优选溶剂为二甲基亚砜（DMSO），体积大约为原料重量的3倍量，使得起始反应液浓度很大，加上DMSO本身粘度大，致使搅拌困难，反应效率不高。此外，DMSO具有特殊的物理化学性质：沸点高，粘度大，稳定性差，除尽很困难，即使水洗也要多次洗涤，易造成产物损失。该专利方法选择在80℃左右温度进行反应，使得DMSO在加热条件下，由于对碱稳定性不够，易产生自身歧化反应。如果闻到恶臭味就说明产生了歧化反应或分解反应。再者，该方法的后处理是在冷却条件下加入粘度同样较大的异丙醇，两者相混，使得对待反应体系中的析出产物难以抽滤或离心，操作困难。该精制方法还需要使用鼓风干燥，粉碎过筛，以及高温干燥等繁琐步骤。尤其是粉碎过筛此步操作容易产生大量粉尘，增加产品损耗，且对操作人员易造成粉尘吸入危害。

本发明的目的是提供一种高纯度的达沙替尼无水物制备方法，特别是在以中间体N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物）与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼的过程中，通过对反应溶剂和析晶溶剂的配比和选择，以及无水物精制步骤等诸多环节进行优化改进，解决了现有技术在制备无水物过程中的诸如（1）反应溶剂和析晶溶剂粘度过大，操作困难；（2）需要粉碎过筛，对设备要求高，产品损失；（3）高温烘干容易氧化变质等突出的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

 

（1）将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物），悬浮于DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂，加入碘化钾催化剂，再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种，升温至60-65℃，搅拌0.5h；

（2）缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物）的DMF溶液，1h滴完，保温反应6-7.5h，HPLC高效液相法检测反应进程；

（3）反应完毕，趁热过滤反应液，降温至40-45℃；

（4）向反应液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂，降温至5-10℃，搅拌析晶2h；