[发明专利]一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法有效

专利信息
申请号: 201310352307.3 申请日: 2013-08-13
公开(公告)号: CN103408542A 公开(公告)日: 2013-11-27
发明(设计)人: 刘永东;车晓明;闵涛;张峰;薛峪泉 申请(专利权)人: 南京优科生物医药研究有限公司
主分类号: C07D417/12 分类号: C07D417/12
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 210046 江苏省*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 纯度 达沙替尼 无水 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及达沙替尼的合成领域,尤其是涉及到一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法。

背景技术

达沙替尼(BMS-354825,Dasatinib)是百时美施贵宝公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗伊马替尼(Imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症,包括加速期的前列腺癌。

百时美施贵宝在专利CN1348370A中披露化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的结构(如下所示)及其加成盐和制备方法。专利CN102838595A披露了一种达沙替尼的制备方法,以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺作为起始原料制得达沙替尼,但未涉及达沙替尼的精制工艺。

                                                

专利CN200580011916.6记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式,以及两种溶剂合物晶态,并披露相应制备方法。CN201019026056.3和CN200910196987.8分别记载了达沙替尼多晶型I和II,其中I为一水合物,II为二氯甲烷溶剂合物,III为异丙醚溶剂合物,IV为N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物,并含有相应制备方法。但是上述方法获得的多晶型物制备方法存在以下缺陷:(1)达沙替尼在水和醇等有机溶剂中溶解度不大,即使加热条件下也需要使用大量溶剂,收率较低,工业上难以实现;(2)大多数教导制备方法无法在晶型制备中降低产品的有关物质,单个杂质很难达到0.1%以下。

相对于达沙替尼一水合物和溶剂合物,达沙替尼无水物的制备报道较少。专利CN102838594A披露了一种达沙替尼的制备和精制方法,将中间体N-(2- 氯-6- 甲基苯基)-2-[(6- 氯-2- 甲基-4- 嘧啶基)氨基]-5- 噻唑甲酰胺在强极性溶剂中与N-羟乙基哌嗪发生均相亲核取代反应。同时还披露达沙替尼的精制工艺,即主要采用95%乙醇和水的混合溶剂加热溶解,冷却析晶得无水达沙替尼。据称该精制工艺收率为74.0%,产物纯度为99.98%。由于其优选溶剂为二甲基亚砜(DMSO),体积大约为原料重量的3倍量,使得起始反应液浓度很大,加上DMSO本身粘度大,致使搅拌困难,反应效率不高。此外,DMSO具有特殊的物理化学性质:沸点高,粘度大,稳定性差,除尽很困难,即使水洗也要多次洗涤,易造成产物损失。该专利方法选择在80℃左右温度进行反应,使得DMSO在加热条件下,由于对碱稳定性不够,易产生自身歧化反应。如果闻到恶臭味就说明产生了歧化反应或分解反应。再者,该方法的后处理是在冷却条件下加入粘度同样较大的异丙醇,两者相混,使得对待反应体系中的析出产物难以抽滤或离心,操作困难。该精制方法还需要使用鼓风干燥,粉碎过筛,以及高温干燥等繁琐步骤。尤其是粉碎过筛此步操作容易产生大量粉尘,增加产品损耗,且对操作人员易造成粉尘吸入危害。

本发明的目的是提供一种高纯度的达沙替尼无水物制备方法,特别是在以中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物)与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼的过程中,通过对反应溶剂和析晶溶剂的配比和选择,以及无水物精制步骤等诸多环节进行优化改进,解决了现有技术在制备无水物过程中的诸如(1)反应溶剂和析晶溶剂粘度过大,操作困难;(2)需要粉碎过筛,对设备要求高,产品损失;(3)高温烘干容易氧化变质等突出的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的:

一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:

 

(1)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物),悬浮于DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,加入碘化钾催化剂,再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种,升温至60-65℃,搅拌0.5h;

(2)缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物)的DMF溶液,1h滴完,保温反应6-7.5h,HPLC高效液相法检测反应进程;

(3)反应完毕,趁热过滤反应液,降温至40-45℃;

(4)向反应液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂,降温至5-10℃,搅拌析晶2h;

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