[发明专利]一种普拉格雷盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及血小板抑制剂普拉格雷（Prasugrel）帕莫酸盐及其制备方法。 

背景技术

式I所示结构的化合物为血小板抑制剂普拉格雷的母体结构，化学名称为：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，由第一三共和礼来两公司共同开发，2009年2月，由欧盟委员会批准用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。 

通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，对血小板抑制剂普拉格雷例如式I化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。 

美国专利US6693115B2保护了式I化合物的盐酸盐和马来酸盐及其的制备方法。专利WO2009066326A2公开了式I化合物的氢溴酸、苯磺酸、草酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸盐等。专利WO2009062044A2公开了式I化合物的酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、氢碘酸、乙酸、丙酸、己酸、庚酸、甲酸、丙二酸盐等。中国专利CN101177430A中公开了式I化合物的硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。中国专利CN101255169中公开了式I化合物的富马酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、乙酰水杨酸、磷酸等药用盐形式。中国专利CN101985450公开了式I化合物包括胱氨酸、天冬酰胺酸、苯丙氨酸、苏氨酸、酪氨酸等一系列氨基酸盐及其制备方法。 

对药用盐形式，具有良好的稳定性与低的吸湿性非常关键。而目前公开的普拉格雷的各种盐形式，基本未给出较为详细的评测。因此，继续筛选新类型的药学上可接受的盐，尤其是具有良好稳定性及低吸湿性的盐仍然相当重要。 

发明内容

为了弥补现有技术不足，得到药学上可接受的且具有良好稳定性及低吸湿性的普拉格雷 盐，我们对酸根进行了筛选，发现普拉格雷帕莫酸具有高熔点、良好稳定性和较低吸湿性，可作为抗血小板新药。因此，本发明提供了一种新的普拉格雷帕莫酸盐及其制备方法。 

本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物，具有式Ⅱ所示的结构： 

本发明还公开了普拉格雷帕莫酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷与帕莫酸按1:0.9～1.1的摩尔比在有机溶剂中反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，然后从反应液中收集普拉格雷帕莫酸盐。 

所述的有机溶剂包括醇、酮、腈类及呋喃类溶剂一种或其任意混合溶剂。 

所述的醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、三氟乙醇等，优选甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇；酮可选自丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮等酮，优选丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮；腈可选自乙腈、丙腈等，优选乙腈；醚类可选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等，优选四氢呋喃。 

有机溶剂的用量以能溶解普拉格雷游离碱为宜。 

优选的，上述制备方法中，先将普拉格雷游离碱溶解于上述有机溶剂中，再将帕莫酸溶解于同样的有机溶剂中，并滴加到普拉格雷游离碱溶液中进行反应。 

所述的普拉格雷游离碱和帕莫酸的摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1.05。 

所述的反应温度为0～100℃，优选25～50℃。 

本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物，在使用Cu-Kα辐射检测的X-射线粉末衍射图谱中（图1），衍射角2θ值（度）在3.25,6.45,9.72,10.39,10.93,12.33,13.06,13.55,16.26,17.09,17.39,19.31,19.77,21.10,22.22,22.96,23.65,25.06,25.95±0.2处有衍射峰。 

该XRPD检测设备及方法为： 

X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer) 

光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR 

电压电流：45kV，40mA 

测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm 

狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm 

探测器：X′Celerator超能探测器 

扫描范围(2θ)：3.0-40.0° 

步长(2θ)：0.0167° 

每步计数时间：20s