[发明专利]一种2-胺甲基-噻唑盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-胺甲基-噻唑盐酸盐的合成工艺，属于医药、化工技术领域。 

背景技术

噻唑类化合物在医药和化工方面具有广泛的用途。 

2-胺甲基-噻唑盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体，可以用来合成磷酸盐受体激动剂治疗自身免疫性疾病和血管疾病(WO2011133734)，也可以合成激酶抑制剂治疗阿尔茨海默氏症和癌症(WO2011037780)，也可以合成细菌肽脱抑制剂治疗细菌感染(WO2009061879)，还可以合成JAK2激酶抑制剂治疗骨髓增生性疾病(WO2008112217)。 

文献报道的合成路线A(JOC1995,60,4749；Synthesis1996,641)： 

文献报道的合成路线B(JOC1995,60,4749；US5939398)： 

在合成路线A中：需要低温，使用的正丁基铝和四氢锂铝试剂易燃易爆，四氢锂铝的价格比较贵。 

在合成路线B中：也需要低温，使用的叠氮磷酸二苯酯(DPPA)是一种叠氮化试剂，毒性大，容易爆炸，非常危险。 

综合比较上述两条路线，需要超低温条件，使用的试剂易燃易爆有毒和价格昂贵，不适合工业化和放大生产。 

发明内容

本发明针对已有技术的不足，选择了一条新的合成路线来制备2-胺甲基-噻唑盐酸盐，该路线原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于工业生产。 

合成路线如下： 

本发明公开一种2-胺甲基-噻唑盐酸盐的合成方法，以Boc-甘氨酸乙酯为起始原料，先氨化得Boc-甘氨酰胺(化合物2)，再在四氢 呋喃溶液中同Lawesson试剂反应得Boc-胺基乙硫酰胺(化合物3)，接着同溴乙醛发生关环反应得关键中间体2-N-Boc-胺甲基-噻唑(化合物4)，最后在盐酸-甲醇溶液中脱去Boc得目标产品2-胺甲基-噻唑盐酸盐。 

本发明在合成Boc-甘氨酰胺(化合物2)时：以Boc-甘氨酸乙酯为原料，所用溶剂包含但不限于氨气-异丙醇、氨气-甲醇、氨气-乙醇、氨气-二氧六环、氨气-四氢呋喃和氨水等，反应温度在20℃至60℃。 

本发明在合成Boc-胺基乙硫酰胺(化合物3)时：所用试剂包含但不限于Lawesson试剂、Davy试剂、Belleau试剂、五硫化二磷和三硫化二磷，所用溶剂包含但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氧六环和乙腈等，反应温度在20℃至80℃。 

本发明在合成2-N-Boc-胺甲基-噻唑(化合物4)时：所用试剂包含但不限于溴乙醛、氯乙醛和溴乙醛缩醛等，所用的碱包含但不限于吡啶、碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、二乙胺和三乙胺等，所用溶剂包含但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和二氧六环等，反应温度在60℃至120℃。 

本发明所述在合成最终产品2-胺甲基-噻唑盐酸盐时：反应溶剂包含但不限于盐酸-甲醇、盐酸-乙醇、盐酸-异丙醇和盐酸-二氧六环，反应温度在室温至80℃。 

本发明与现有技术相比具有如下的有益效果： 

1、本发明所用原料简单、易得，大大降低了生产成本。 

2、关键中间体2-N-Boc-胺甲基-噻唑有好的稳定性，产物纯度高，无需纯化直接用于下步反应。 

3、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。 

具体实施方式

实施例1：合成Boc-甘氨酰胺(化合物2) 

Boc-甘氨酸乙酯(120g，0.59摩尔)和饱和氨气-异丙醇溶液(500mL)，室温搅拌过夜，浓缩，加入水(50mL)打浆、抽滤干燥得类白色固体Boc-甘氨酰胺70g，产率：68.2％。 

实施例2：合成Boe-胺基乙硫酰胺(化合物3) 

Boc-甘氨酰胺(60g，0.34摩尔)、Lawesson试剂(82g，0.20摩尔)和THF(500mL)，室温搅拌过夜，反应液变纯清，浓缩至干，滴加5％NaHCO₃溶液至PH为中性，抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体Boc-胺基乙硫酰胺48g，产率：74.3％。 

实施例3：合成2-N-Boe-胺甲基-噻唑(化合物4)