[发明专利]一种吲哚美辛巴布剂及其组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种亲水巴布剂，尤其涉及一种含水量高、稳定性和透皮性好的吲哚美辛巴布剂及吲哚美辛组合物。

背景技术

吲哚美辛（Indomethacin）是非甾体消炎镇痛药的典型药物之一，主要是通过抑制体内前列腺素（PG）合成而产生镇痛、消炎及解热作用。临床上常用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊髓炎及滑囊炎、腱鞘炎及骨关节炎、颈椎病、肌肉痛、腰疼等疾病的治疗。

临床发现长期口服吲哚美辛，对胃肠道有严重地副作用，如刺激消化道粘膜，进而导致胃出血或胃溃疡；此外，对中枢神经系统也有副反应，如头痛眩晕、失眠、共济失调等。为了减少吲哚美辛经口服吸收所产生的副作用，现代药剂工作者研究了外用制剂，如巴布剂、乳膏、搽剂等。其中，乳膏和搽剂作用时间短，给药次数频繁；给药剂量不精确，造成药效不稳定；易有膏体残留污染衣物等缺点。

巴布剂是一种新型外用贴剂，与传统橡胶膏相比，巴布剂具有载药量大，保湿性强，与皮肤有很好的相容性，给药方便，剂量准确，能产生持久的治疗作用等优点。巴布剂以亲水性高分子材料为基质，释药速率快，释药符合零级释放速率方程，使患者体内血药浓度恒定，减少不良反应的发生；此外，巴布剂保湿、透气，可反复揭贴，对皮肤无刺激和过敏性。

目前，巴布剂存在的最主要的问题是如何克服皮肤屏障。皮肤亲脂性的角质层和亲水性的活性皮肤层（表皮和真皮）共同构成了药物经皮吸收的屏障。因此，药物需要适宜的脂溶性和水溶性，才能透过生物膜脂质双分子层而吸收。吲哚美辛为难溶性药物，其在水、油中溶解度差影响了药物的透皮吸收。因此，改善吲哚美辛的溶解度，提高稳定性，并保证贮留稳定性，是将其制成易于透皮吸收制剂解决的首要问题。目前进行了许多研究和努力来解决这些问题，但仍未找到一种安全有效地方法。

例如，CN102526001A利用离子对技术将吲哚美辛与有机胺类成盐，来增加其溶解度，但此类方法合成的盐受温度、pH等条件的影响易分解，稳定性差；也有采用增溶剂和透皮促渗剂，如烷基吡咯烷酮、氮酮+丙二醇（CN1973836A），但是，吲哚美辛在水性基质中溶解度低，并且长时间储存可能会出现结晶，导致该药物的透皮吸收性能差。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种易于透皮吸收、含水量高、作用持久及刺激性小的吲哚美辛亲水性巴布剂。进一步而言，本发明的目的是研究吲哚美辛水性巴布剂，使其在制备及贮存中有良好的溶解稳定性，显示出高含水量及长时间的保湿性，以保证药物的持续释放及提高药物的透皮吸收性能。

本发明的第一个方面是提供一种吲哚美辛巴布剂，包括背衬（常用无纺布或弹力布等）、膏体和防黏膜，其中：

膏体中吲哚美辛的含量优选为0.1-3wt%，更优选为0.2-2wt%，更优选为0.2-1.5wt%，更优选为0.3-1wt%；

膏体中克罗米通的重量优选为吲哚美辛的0.1-6倍，更优选为0.2-4倍，更优选为0.5-3倍，更优选为1-2.5倍，更优选为1.5-2倍；

膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1.5-10倍，更优选为1.5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3.5-6倍，更优选为4-5.2倍。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂由背衬（常用无纺布或弹力布等）、膏体和防黏膜组成，所述膏体组成成分包括吲哚美辛、溶剂和水性凝胶基质，经巴布剂成型工艺制备成亲水性透皮吸收制剂，其中，所述溶剂包括克罗米通和N-甲基吡咯烷酮；其中：

膏体中吲哚美辛的含量优选为0.1-3wt%，更优选为0.2-2wt%，更优选为0.2-1.5wt%，更优选为0.3-1wt%；

膏体中克罗米通的重量优选为吲哚美辛的0.1-6倍，更优选为0.2-4倍，更优选为0.5-3倍，更优选为1-2.5倍，更优选为1.5-2倍；

膏体中N-甲基吡咯烷酮的重量优选为吲哚美辛的1-15倍，更优选为1.5-10倍，更优选为1.5-9倍，更优选为2-8倍，更优选为3.5-6倍，更优选为4-5.2倍；余量为水性凝胶基质。

优选地，本发明上述任意水性凝胶基质的组成成分包括、并优选组成为：亲水性基体材料0.1-40wt%，更优选0.5-30wt%，更优选5-25wt%，更优选10-20wt%；

交联剂0.01-2wt%，更优选0.02-1wt%，更优选0.05-0.8wt%，更优选0.1-0.6wt%，更优选0.3-0.5wt%；