[发明专利]依来曲普坦的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-羟色氨受体抑制剂依来曲普坦的合成，具体涉及合成原料为苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦。

背景技术

氢溴酸依来曲普坦，(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，是一种色氨衍生物，作为有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，临床用于成人有或无先兆的偏头痛急性发作的治疗。

氢溴酸依来曲普坦是游离的生物碱依来曲普坦和氢溴酸在有机溶媒中成盐得到。因此，要制备氢溴酸依来曲普坦，最重要的步骤即为制备前体依来曲普坦。依来曲普坦制备方式主要有两大类，一是以苯肼类衍生物和N-取代醛类合成吲哚环母核，即成依来曲普坦，然后成氢溴酸盐。Christopher P.等报道了以对苯磺酰基-乙基-苯肼和3-(N-甲基-吡咯-2-基)-1-丙醛反应成依来曲普坦(Christopher P.A.，Paul H.，Alan P.，and Simon W.Second-Generation Process Research Towards Eletriptan：A Fischer Indole Approach.Organic Process Research& Development，2011，15：98-103)。第二类是以5-溴-吲哚为原料，合成中间体3-(N-甲基-吡咯-2-基)-甲基-5-溴-1H-吲哚再和苯磺酰基乙烯反应生成依来曲普坦。该路线是目前最主要的制备路线，报道文献和专利较多(U.Sampath Kumar，V.Ravi Sankar，M.Malleswara Rao，T.S.Jaganathan.and R.Buchi Reddy.Investigational Study into the Formation of Methoxy Derivative and Other Impurities during the Optimization of Eletriptan Hydrobromide.Organic Process Resarch and Development.2012，16：1917-1920；Patent US7288662B2；Patent US20050020663A1；Patent US20090299077A1；Patent US20110166364A1；Patent WO2011004391A2；Patent WO2012004811A1)

以上制备依来曲普坦的方法主要存在于以下一些缺点：(1)制备依来曲普坦步骤长，涉及部分反应复杂，总产率低。(2)在第一类制备方法中，N-取代醛类化合物难以获得，使得最终依来曲普坦制备成本高。(3)合成中间体3-(N-甲基-吡咯-2-基)-甲基-5-溴-1H-吲哚的工艺中，使用了强还原剂四氢铝锂，会生成大量的还原脱溴副产物。(4)总的原子经济性不高，副产物多，对环境产生污染物多，不绿色环保。

为克服以上制备依来曲普坦的缺点，本发明采用新的合成路线，即以苯磺酰基乙烯先和5-溴吲哚缩合得到中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，后者再和N-CBZ-脯氨酰氯通过付克酰化反应得到3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，再经过一步还原得到产物(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚。本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)反应步骤大大缩短，流程简单，依来曲普坦总收率大大提高。(2)合成重要原料大多为供应充足温度的常规化工产品，或者容易制备的合成中间体。(3)将两步合成反应合并为一步完成，一方面避免了还原脱溴的副反应发生，另一方面则提高了反应效率和产率。(4)采用了立体选择性还原的催化剂，使得最终产物依来曲普坦以R-构型为主，后续的分离和纯化简单。综上所述，本发明的依来曲普坦制备新工艺有产率高、步骤少、流程简单、立体选择性好和绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有依来曲普坦制备工艺的缺点，建立绿色环保、原子经济性高、更低成本、更好质量的依来曲普坦工业化生产工艺。

本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：

依来曲普坦合成工艺路线是以苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦。具体步骤如下：