[发明专利]一种泼尼松龙的制备方法

权利要求书

1.一种制备化合物泼尼松龙的方法，包括以下步骤：

（1）以式I化合物为原料，进行双键溴化，制备式II化合物，所述溴化过程使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；

（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程使用锌和醋酸，反应温度为-5~30℃；反应时间为2-5小时，使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF以及其中任选两种或者多种的混合溶剂；

（3）对式III化合物进行溴代，制备式IV化合物，所述溴代过程为酸性条件；

使用溴在AlCl₃催化下、酸性条件的乙醚溶液中进行取代反应，所述酸性条件由步骤（2）中反应剩余的醋酸提供；反应温度为-5~0℃，反应时间为2小时，所述溴以单质、溴水或乙醚溶液的方式加入反应体系；

（4）式IV化合物进行碱性条件下水解反应，生成式V化合物泼尼松龙；

（5）后处理。

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤（2）使用锌和醋酸在室温下反应2h还原。

3.权利要求1所述的方法，其中，步骤（1）使用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂。

4.权利要求1或2所述的方法，步骤（1）使用的溶剂是丙酮；溴化试剂为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺。

5.权利要求4所述的方法，其中，步骤（1）使用的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；反应温度为-10~20℃；反应时间为2-4h。

6.权利要求1或3所述的方法，其中，步骤（4）中反应溶剂使用DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷以及其中两种或多种的混合溶剂；反应条件为加入氢氧化钠水解，反应温度为室温，反应时间为5小时。

7.权利要求3所述的方法，其中，步骤（4）为：步骤（3）反应结束后调节pH到中性，过滤，将所得乙醚溶液倾入水中，萃取分液，用乙醚在水相中萃取三次，合并有机相，蒸干乙醚，加入丙酮与甲醇的混合溶剂溶解，加入氢氧化钠进行水解。

8.权利要求1所述的方法，包含以下步骤：

（1）反应器中加入原料（I）10g和50mL丙酮、20mL冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9gNBS的丙酮30mL，在5-10℃下反应2小时，蒸出丙酮；

（2）向反应器中加入30-50mL乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h；TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟；

（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl₃，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30mL；保持反应温度不变，反应2h；

（4）以氢氧化钠调整反应液pH为中性，过滤，滤液加入水中，分液，以10mL乙醚萃取水相，萃取三次，合并所有乙醚溶液，蒸干后溶于50mL丙酮和100mL甲醇的混合溶液，加入10g氢氧化钠，搅拌反应5h；

（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200mL水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末9.4g，总收率85.2%，HPLC积分计算纯度为97.8%。