[发明专利]一种含有普拉克索的透皮贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别提供了一种多巴胺受体激动剂普拉克索的经皮给药系统，具体为普拉克索透皮贴剂。

背景技术

帕金森病（PD）是一种常见于中老年的神经系统疾病，是仅次于阿尔兹海默病的第二大的常见神经系统退化性疾病。其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡,导致脑内多巴胺神经递质减少,出现静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等临床表现。因此，其症状治疗目前主要是采用多巴胺受体激动剂，如左旋多巴，普拉克索、罗替伐汀、罗匹尼罗等，

普拉克索，化学名为：(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑；化学结构为：普拉克索是一种新型非麦角胺类多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体具有高度的选择性。可通过激动D2受体来改善帕金森病患者的运动症状，还可通过激动D3受体来改善帕金森病患者的抑郁情绪，从而控制帕金森病的症状和预防此病运动并发症的发生。与左旋多巴相比，普拉克索具有高效且副作用小等优势。是目前美国神经病学会、运动障碍学会以及各国PD治疗指南推荐的一线药物，未来将有可能成为帕金森病治疗的首选药物。

目前，普拉克索在临床主要采用的是口服给药形式，使用的剂型分别为：盐酸普拉克索速释片和盐酸普拉克索缓释片普拉克索经口服后，血浆浓度在1-3h后达到峰值，体内清除半衰期约为8-12h。因此，PD患者需一日三次口服用药。由于目前还没有一种手段可以完全治愈PD，因此PD患者需要长期甚至终身服药，同时PD患者伴随的震颤、肌僵直和运动迟缓等症状使得口服给药给PD患者及其护理人员带来了严重的不便。因此有必要开发一种新型的普拉克索制剂，这种普拉克索制剂与口服制剂相比，首先方便PD患者服药，减少服药频率，同时，一次服药便可以维持稳定有效的血药浓度直至更长时间，最终提升PD患者的顺应性。

众所周知，经皮给药可以有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并维持较长时间的有效血药浓度，降低用药频率，提高患者顺应性。特别适合于PD这种疾病的长期治疗。参考专利CN1826113A所述，普拉克索以大于5μg/(cm².h)的透皮速率，在适宜面积上即能达到经皮有效治疗剂量基本要求，同时，基于最大日剂量，每天3.2mg普拉克索，适宜面积的贴片需承载大于5～7天治疗剂量的普拉克索，即是大于16.0～22.4mg。

美国专利6,465,004B1公开了一种透皮给药系统，除药学活性成分和一种或多种粘附剂外，还包含不溶于水但溶于粘附剂的醋酸丁酸纤维素成分。醋酸丁酸纤维素是纤维素酯化的衍生物用来防止粘附剂中活性成分的结晶。普拉克索也被看作一种活性成分。然而，没有公开具有相应结构的普拉克索透皮贴剂是否能够持续释放有效剂量的活性成分直至5-7天。也没有公开此普拉克索透皮给药系统的体内药动学特征。

德国专利公开的DE10033853A1说明书揭示的透皮给药系统，除药物活性成分（包含普拉克素）和一种基质材料外，还包含高分散的二氧化硅成分。但没有公开能够释放有效剂量的普拉克索的透皮贴剂于用于5-7天。也没有普拉克索透皮给药后的药动学特征。

CN1826113A（同族US2012/0225103A1）公开了一种含有普拉克索活性剂的透皮给药系统，该系统是选用含有羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶87-2287作为压敏胶层的储库型给药系统，含药层包括两层结构：第一个活性成分层（粘附层）为含有3%wt普拉克索和97%wt的87-2287；第二个活性成分层（褚库层）为含有40%wt的普拉克索和60%wt的87-2287。该系统能够持续释放有效剂量的普拉克索直至4-7天,其储库层的40%含量的普拉克索是以分散或者结晶的形式存在，该储库型透皮贴剂制备工艺复杂，制备工艺控制相对较难。

本发明采用含有羧基基团的丙烯酸类酯压敏胶与含有羟基基团的丙烯酸酯类压敏胶进行混合作为载药骨架，该混合压敏胶对普拉克索具有较高载药性能，同时具有适宜的释放速率。比照口服给药方式，该普拉克索透皮给药系统的药动学特征通过大鼠体内试验进行验证。体外人尸皮肤透过试验结果表明，采用本技术制备的骨架型普拉克索透皮贴剂，在小于40cm²面积上即有能力以有效剂量持续经皮给与普拉克索5-7天。表明本专利制备的混合压敏胶更有利于活性成分普拉克索稳定存在，有利于制剂的质量控制和提高。