[发明专利]抗癌药耐性克服剂

说明书

本申请是基于申请日为2007年6月22日、申请号为201110309413.4、发明名称为“抗癌药耐性克服剂”的申请所提交的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有黄嘌呤氧化酶抑制剂作为有效成分的抗癌药耐性克服剂。

背景技术

癌症的化学疗法是癌症治疗中必不可少的手段，出现耐性的情况并不少见。获得耐性的癌细胞通常对治疗中没有使用的抗癌药、或作用机制、结构不同的多种药剂也显示耐性，显示所谓多药耐性。耐性是治疗中的严重问题，其中多药耐性尤为严重，迫切需要开发出多药耐性的克服剂。多药耐性的机制之一是细胞膜上局部存在的P-糖蛋白(ABCB1)及MRP1(ABCC1)等ABC转运体的过度表达。上述ABC转运体由于ATP依赖性地将各种结构的基质(药物、生理活性物质等)从细胞内排出到细胞外，所以其过度表达使细胞内药物浓度降低，引发对抗癌药等各种药物的耐性。

Breast Cancer Resistance Protein(BCRP/ABCG2)是最近鉴定的ABC转运体。(非专利文献1：Doyle LA et al.：Proc Natl Acad Sci USA.，95：15665-15670(1998)、非专利文献2：Allikmets R et al.：Cancer Res.，58：5337-5339(1998)及非专利文献3：Miyake K et al.：Cancer Res.，59：8-13(1999))

BCRP将作为伊立替康活性代谢物的SN-38、米托蒽醌及拓扑替康等抗癌药排出到细胞外，所以作为克服上述抗癌药的耐性的分子靶受到关注。(专利文献1：特开2003-63989)

另一方面，已知下述通式(I)或(II)表示的具有二环性杂合稠环的化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)的作用。(专利文献2：WO2005/121153，专利文献3：WO03/042185、专利文献4：WO2007/4688)

另外，非布索坦(TMX-67)、4-[5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(FYX-051)具有黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用，作为高尿酸血症治疗剂是有用的。

但是，未知下述通式(I)或(II)表示的化合物以及TMX-67等对BCRP显示抑制作用。

发明内容

本发明的目的在于提供药剂耐性克服剂及抗癌药耐性克服剂。

本发明人等发现下述通式(I)及(II)所示化合物或TMX-67等具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物对BCRP显示抑制作用，完成了本发明。

即，本发明涉及含有下述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐性克服剂。

(式中，R¹表示碳原子数为2～8的链烯基、或可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的被卤原子取代的烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的被卤原子取代的烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基，

R²表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2～8的烷氧基羰基，

X表示氧原子、-N(R³)-或-S(O)_n-，此处，R³表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基，或R¹和R³连接成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，或表示与上述R¹相同的基团，n表示0～2的整数，

Y表示氧原子、硫原子或NH。)

另外，本发明涉及含有下述通式(II)表示的化合物或其盐作为有效成分的药剂耐性克服剂。

(式中，R¹表示可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的被卤原子取代的烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、被碳原子数为1～8的烷氧基取代的碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基，

R²表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2～8的烷氧基羰基，