[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而达到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷是一种药物前体，通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)；氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效冶疗和预防动脉粥样硬化。

硫酸氢氯吡格雷的化学名称为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7，-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，其结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶。片剂生产存在的两个主要问题是：1)稳定性较差：硫酸氢氯吡格雷具有羧酸酯结构，对湿热不稳定，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸，尤其是，US6914141指出润滑剂硬脂酸镁可以加速氯吡格雷的降解；2)硫酸氢氯吡格雷片剂在生产过程中易粘冲。

CN101590023B本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。添加了维生素C、丁羟基茴香醚中的一种或两种的混合物，其重量百分比为0.05～5％。能很好的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体。但维生素C、丁羟基茴香醚本身容易氧化降解，对人体造成一定危害。

CN101766573B公开了硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺。含有下述成分：作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体：稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。本发明还提供了所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。本发明可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。加入微粉硅胶，虽然有抗粘效果，但由于微粉硅胶极易吸潮，不利于贮存过程中的稳定性。

美国专利US6914141公开了一种药用片剂包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑剂需要硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。但硬脂酸熔点低，压片容易因冲头发热而融化，反而加速粘冲；硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠在国内为非药用辅料，安全性无法保障。

美国专利US4591592公开一种防止硫酸氢氯吡格雷降解的方法，使用抗坏血酸、安息香酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。加入酸性物质抑制药物降解，但同样没有解决压片粘冲问题。

PCT申请WO2005/048992公开一类氯吡格雷甲磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐的处方，公开了用聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇和一种疏水性成分如氢化植物油包住氯吡格雷微粒、颗粒或附聚物。利用疏水性成分包裹氯吡格雷，尽管可以避免压片粘冲问题，但不利于药物溶出。

CN101791309B，含硫酸氢氯吡格雷的固体组合物，它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。液体石蜡与滑石粉的加入，尽管可以避免粘冲问题，但大量液体石蜡与滑石粉的摄入对患者不利。

CN102961355A本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，在制粒过程中，采用内加和外加法加入预胶化淀粉和聚乙二醇6000，减少了压片过程中药物的粘冲。另外，本发明采用干法制粒。聚乙二醇熔点低，压片过程本身就会熔融而造成压片粘冲。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人考虑到将硫酸氢氯吡格雷制备微囊，药物作为囊心物被包裹在囊材中，增避免制剂生产过程中的粘冲问题。制备微囊方法较多，但从已发表的论文看，相分离法普遍存在微囊粘连、聚集问题，该方法过分敏感，条件的微小变化可引起明显的效果差异，因硫酸氢氯吡格雷有羧酸酯结构，在制备过程中，pH的改变，温度、水分都可能造成硫酸氢氯吡格雷的降解。故不能选用该方法。

喷雾干燥法，需要喷雾设备，制备与干燥过程温度较高，容易造成药物降解。

缩聚法，需加化学交联剂固化，易造成残留，故不宜采用。

经过大量实验摸索，发明人最终选用液中干燥法制备硫酸氢氯吡格雷微囊。