[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种奥美沙坦酯的制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯，分子式：C₂₉H₃₀O₆N₆；分子量：558.60

结构式：

奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的高血压病人。

关于奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究，多是以咪唑部分与联苯连接而成。第1种方法为：咪唑部分采用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，与联苯连接后水解给出相应的游离酸，然后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2～酮酯化得到三苯甲基奥美沙坦酯，三苯甲基奥美沙坦酯再脱三苯甲基得到奥美沙坦酯。第2种方法为：咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，再与联苯连接得到奥美沙坦酯。目前研究较多的是第1种方法，如Yanagisawa等人的文献(J.Med.chem，1996，39，323-338)，标题为Nonpetide Angiotensin II Receptor[j](肽血管紧张素II受体拮抗剂)，其反应方程式如下所示。

在上述反应中，以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)与联苯(II)为起始原料，制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠(IV)的几步反应，它的反应的条件较为复杂，是整个奥美沙坦酯的关键步骤。现有专利文献(CN102351849A等)中公开的制备方法多是先将化合物III先分离出来，再以化合物III的纯品进行下一步反应，处理步骤比较复杂；虽然公开号为(CN102050816A)的专利文献公开的制备方法中无需分离化合物III，但该技术利用氯化亚砜进行反应，需要严格的无水条件，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种奥美沙坦酯的制备方法。该方法以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(化合物II)为起始原料，采用“一锅煮”的方法直接得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯，具有操作简单、收率高、成本低、适合工业化生产等特点。

本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：

(1)制备1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物V)；

(2)1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物V)脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；