[发明专利]抑制新生淋巴管生成的方法和药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，更具体地说，涉及抑制新生淋巴管生成的方法和药物。 

背景技术

在体内，血管负责运输氧气、营养等物质到各个组织，并由毛细血管与周围组织进行物质交换，血压的存在导致血浆连续不断的从毛细血管渗漏到组织间隙，称为组织间液。淋巴管的主要功能就是收集这些富含蛋白质的液体回流到血液循环。淋巴管盲端的毛细淋巴管(Lymphatic Capillary)可以吸收水分、大分子和细胞，形成淋巴液，淋巴液通过收集淋巴管(Collecting Lymphatic Vessel)最后在淋巴管与静脉的交接处回流到血液，从而维持体液平衡。在这过程中，淋巴液会在淋巴结(Lymph Node)中被过滤，在淋巴结中外源物质能被抗原递呈细胞所识别引发特异的免疫反应。在小肠绒毛内乳中的淋巴管还能能吸收食物中的脂肪形成乳糜颗粒。毛细淋巴管存在于皮肤和大部分内脏器官，除了中枢神经系统、骨髓以及无脉管的组织，如软骨、角膜、表皮^[1]。 

早在17世纪初淋巴管就被描述了，但由于缺少可以区分血管和淋巴管的特异标志物，关于淋巴管的生成和功能的深入研究还不到20年。目前，已有一些淋巴管特异的标志物被发现，比如：1)一种名为Prox-1(Prospero Homeobox Protein1)的转录因子，对发育过程中淋巴管的生成至关重要，在人的组织中可以作为淋巴内皮细胞的标志物^[2]；2)Podoplanin，是淋巴内皮细胞表达的一种肾小球足膜粘蛋白^[3]，对于淋巴管发育也是必需的，尽管在一些非内皮细胞上也有表达，Podoplanin在血管上却不表达可以作为毛细淋巴管的标志物；3)淋巴管透明质酸受体1(LymphaticVessel Endothelial Hyaluronan Receptor1，LYVE-1)，是CD44蛋白的同源物，在胚胎和成体的淋巴管上都有表达^[4]，尽管在肝脏和脾脏的血窦以及巨噬细胞上有表达，LYVE-1是识别人以及小鼠淋巴管的一个标志物；4)血管内皮生长因子受体3(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3，VEGFR-3)，是细胞膜表面的酪氨酸激酶受体，是新生淋巴管生成的信号通路，主要表达在成体的淋巴内皮细胞上，但在一些血管表面也表达^[5]，血管内皮生长因子受体VEGFR-3在肿瘤的淋巴管中不能作为标志物，因为一些肿瘤的血管表面会上调表达VEGFR-3。这些淋巴管特异的分子标志物的发现，使我们可以鉴定组织中的淋巴管，研究病理条件下淋巴管生长的调控机制。 

在成人体内，通常成熟的淋巴管处于静息状态，在一些生理和病理条件下，会发生新生淋巴管生成(Lymphangiogenesis)，即从原有的淋巴管长出新的淋巴管。生理条件下，黄体的发育以及伤口的愈合，都会引发新生淋巴管生成^[1]。在一些病理条件下，包括肿瘤生长与转移、炎症和移植排斥反应，也会引发淋巴管生长^[6]。尽管有少量报道称，骨髓来源的细胞包括巨噬细胞，可以分化成淋巴内皮细胞，但是成体的新生淋巴管生成主要通过从已有的淋巴管出芽长出新的淋巴管的方式发生^[7]。 

肿瘤转移是癌症致死的最主要原因，肿瘤细胞可以通过多种途径发生转移，其中就包括淋巴管。肿瘤细胞利用淋巴管转移到淋巴结以及远端器官，肿瘤淋巴转移 往往是癌细胞扩散的第一步，可以作为恶性肿瘤进展的一个主要诊断指标^[8]。研究发现，肿瘤组织能激活淋巴内皮细胞诱导形成新的淋巴管，即肿瘤新生淋巴管生成，在动物肿瘤转移模型中，肿瘤新生淋巴管生成能促进淋巴结转移^[9]。越来越多的临床数据也显示，在多种肿瘤类型中，肿瘤新生淋巴管生成与肿瘤进一步转移正相关^[10]。