[发明专利]赛洛多辛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种赛洛多辛的制备方法。

背景技术

赛洛多辛(Silodosin，亦称西洛多辛)是日本桔生(Kissei)制药公司研发的α₁-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生或肥大相关的症状。日本桔生制药公司与第一三共(Daiichi Sankyo)制药公司合作申请，并于2006年5月在日本首次获得上市批准，使用的商品名是Urief。随后，桔生与第一三共还将赛洛多辛授权给美国华生(Watson)制药公司，后者于2008年8月获美国食品药品管理局(FDA)的批准，在美国上市。由日本第一三共制药公司进口的赛洛多辛胶囊制剂也于2011年在中国上市。

赛洛多辛(Silodosin，I)的化学名称及结构式为：2，3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺。

赛洛多辛的制备方法已有报道，其中仲胺的形成大多数是通过氨基和卤素等离去集团的缩合反应而生产的。世界专利第WO2006/046499号、第WO2011/101864号、捷克专利第CZ303061B6号、中国专利第CN101993406号和第CN102382029号报道的方法是通过1，7-二取代基-5-(2-氨基丙基)吲哚啉(V)与2-取代(X)-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙烷(VI)发生缩合反应制得到中间体(VII)，中间体(VII)再通过拆分或官能团转化反应得到赛洛多辛。类似地，世界专利第WO2011/030356号和《Tetrahedron》2013年第69卷第2834页至2843页则报道了另一种缩合方式，即通过1，7-二取代基-5-(2-卤素丙基)吲哚啉(VIII)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(IX)的缩合、以及后续的拆分反应或官能团转化反应得到赛洛多辛。同时，上述研究报道中还对缩合反应、拆分反应及官能团的转化次序进行了有益的尝试。综合该类反应的特点，虽然原料易得且反应经典，但为克服吲哚啉1，7-位官能团的影响，也为提高缩合反应的选择性，实际制备过程中需要对氨基进行保护和脱保护反应，从而使反应步骤增多，加上缩合反应的收率的偏低，也使该合成路线的成本有所增加。

世界专利第WO2011/030356号提出了利用醛基的胺化还原形成仲胺的合成路线。通过1，7-二取代基-5-(2-氨基丙基)吲哚啉(V)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醛(X)在还原剂存在下发生胺化还原反应制得中间体(VII)，再通过拆分反应和官能团转化反应制得赛洛多辛。该方法解决了前述方法中缩合反应选择性差和收率低的不足，但由于原料2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醛(X)的来源比较困难，影响了该工艺的工业化进程。

所以，如果能够设计一条新的基于胺化还原反应的制备途径，既可以避免缩合反应收率低、选择性差以及官能团的保护和脱保护步骤，又能使原料易得和成本可控，对于赛洛多辛(I)的生产制备具有重要的实际应用价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的基于胺化还原反应的赛洛多辛(Silodosin，I)的制备方法，该制备方法原料易得、工艺简洁和化学选择性高，可有效地控制了生产成本，并能使产品品质得到提高，促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案是：一种赛洛多辛(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

用1，7-二取代基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)与2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺(III)进行胺化还原反应，得到中间体2，3-二氢-1，7-二取代-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经过拆分和1，7-位官能团转化，制得赛洛多辛(I)。

此外，本发明还提供了如下附属技术方案：

所述反应物1，7-二取代-5-(2-氧代丙基)吲哚啉(II)中的1-位取代基R₁为3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-苄氧基丙基、3-苯甲酰氧基丙基、3-二氢吡喃氧基丙基或3-四氢吡喃基丙基。