[发明专利]含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

多胺类化合物是一类含有两个或两个以上氨基或亚氨基的长链脂肪族化合物，具有线性结构的天然多胺分子，如尸胺、腐胺、亚精胺和精胺等，它们广泛存在于原核及真核细胞内，是维持细胞生长的重要因素。研究发现，在快速分化、增殖的细胞如肿瘤细胞、成骨细胞中，多胺的浓度水平明显高于正常细胞，高浓度的多胺水平与肿瘤细胞的生长存在必然的联系。而且多胺结构中含有多个氮原子，在生理pH环境中以多正离子形式存在，能以静电引力、氢键等方式与RNA、DNA或蛋白质相结合，从而影响DNA的转录、复制，膜稳定性及酶的活性，进而产生抗肿瘤作用。除此之外，多胺类化合物可以通过多胺转运蛋白（PAT）选择性地进入肿瘤细胞，从而达到靶向治疗肿瘤的作用。 

类黄酮（Flavonoids）化合物具有低毒的优势，许多天然或合成类黄酮化合物如芦丁、槲皮素和氨基黄酮AFP464（已进入I期临床实验），具有一定的抗癌和逆转肿瘤耐药等作用。有文献报道8-取代黄酮化合物的抗肿瘤作用，其近平面结构也适合多胺转运。 

发明内容

本发明的目的在于提供可用于预防和治疗肿瘤的含黄酮结构的多胺衍生 物。 

本发明采用的技术方案如下： 

含黄酮结构的多胺衍生物，所述多胺衍生物为通式如式I所示的化合物或其药用盐： 

式I 

其中，R为H或OCH₃，a为0或1，m取2、3或4，n取2、3或4，p为2或3，其当a为0时p取2，当a为1时p取3。 

Ar取代基中表示Ar所取代的位置。 

所述的药用盐优选为盐酸盐。 

本发明还进一步提供了一种所述含黄酮结构的多胺衍生物的制备方法，步骤如下： 

1）饱和脂肪二胺与二叔丁氧基甲酸酐反应得到化合物a； 

2）将化合物a溶于乙腈中，在碳酸钾作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与二叔丁氧基甲酸酐反应，反应产物经过柱层析得到化合物b； 

3）将化合物b溶于无水乙醇或甲醇中，在水合肼的催化下肼解，然后柱层析得到化合物c； 

4）将d加入到乙酸酐中，在浓硫酸的作用下反应得到e； 

5）将氯化钠和氯化铝按照质量比为1：1-3加热至熔融后，滴加化合物e，反应完毕后水蒸气蒸馏得到化合物f； 

6）化合物f溶于乙醇中，在氢氧化钾的催化下与芳香醛反应得到化合物g； 

7）化合物g溶于DMSO中，在浓硫酸和碘（浓硫酸和碘为催化剂，两者间的比例无要求，总量达到催化量即可）的作用下生成化合物j1；或化合物g溶于乙醇中，在过量的氢氧化钾与双氧水（比例无要求）的存在下反应，之后再与硫酸二甲酯反应得到化合物j2； 

8）化合物j1或j2在过氧化苯甲酰催化下与NBS（N-溴代丁二酰亚胺）反应，生成化合物h； 

9）化合物h溶于乙腈，在过量的碳酸钾与催化量的碘化物的作用下与a或c反应，然后在无水乙醇中，经稀盐酸脱保护得到目标化合物i，即式I化合物的盐酸盐形式； 

化合物a、b、c、d、e、f、g、j1、j2以及h的结构式分别如下： 

制备过程如下所示： 

具体的，步骤1）中，分别配制饱和脂肪二胺与二叔丁氧基甲酸酐溶于有机溶剂的溶液，冷却至0℃；在有机碱的催化下，搅拌下滴入二叔丁氧基甲酸酐（Boc₂O）溶液，反应完毕得到大量白色沉淀，纯化分离获得化合物a； 

步骤2）中，将化合物a溶于有机溶剂如乙腈中，加无机碱如无水碳酸钾，室温搅拌10-15分钟，升温到40-50℃，分三批加入N-（4-溴丁基）邻苯二甲酰亚胺，反应过夜。蒸干溶剂，残余物分离纯化得淡黄色油状物。将该油状物溶于甲醇溶液中，加入Boc₂O，室温搅拌过夜。蒸干溶剂，残余物分离纯化得化合物b。 

步骤3）中，将化合物b溶于乙醇或甲醇中，加水合肼，室温搅拌过夜至有大量白色不溶性固体出现，蒸干溶剂，残余物分离纯化得化合物c。 

步骤4）中，将邻甲酚加入到乙酸酐中，再加入催化量的浓硫酸，80-85℃ 优选82℃反应3小时，反应完毕倒入冰水中，分离有机层，并用碱液洗涤至中性，干燥后蒸干溶剂得化合物e。