[发明专利]改进的器官保护、维护和康复

说明书

本申请是申请日为2008年7月25日、优先权日为2007年7月25日，申请号为200880108561.6（对应的国际申请号为PCT/AU2008/001086）、发明名称为“改进的器官保护、维护和康复”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损伤的方法。本发明还涉及在局部缺血或某些形式的损伤或外伤后减少对细胞、组织或器官的损害。

背景技术

缺血性心脏病在澳大利亚和其他工业化国家仍然是死亡和发病率的主要原因。大部分死亡是由于缺血发生后代谢性、离子性和功能性障碍继发的心室颤动（VF）。15分钟内冠状动脉血流的恢复可导致完全康复，但在恢复过程中它也容易使心肌诱发潜在的致命性心律失常及心肌顿抑。如果缺血超出“可逆”阶段持续下去，心脏将遭受ATP的逐步损失以及因坏死和凋亡引起细胞死亡。

在过去十年中，相当多的研究集中在药理学策略以通过以细胞受体（例如，腺苷A1和A3，阿片（opioid）和肾上腺素）、离子通道（如Na⁺快速、细胞膜K_ATP和线粒体K_ATP、Cl^-、Ca²⁺）、交换剂（如Na⁺/H⁺、Na⁺/Ca²⁺）和细胞内信号通路（如蛋白激酶C、酪氨酸蛋白激酶、鸟苷酸环化酶）为靶向预防、延缓或减轻缺血再灌注损伤。例如，WO00/56145、WO2004/056180和WO2004/056181描述了有助于在再灌注或缺血期间减少对细胞组织或器官的损害的药理学策略。

本发明目的在于克服或至少减轻现有技术的一个或更多难点和不足。

发明内容

本发明涉及在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损伤或损害的改进的方法。

在一个实施方案中，本发明提供在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；和（ii）抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应（postconditioning）。

在另一个实施方案中，本发明提供在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；和（ii）抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应。

在进一步的实施方案中，本发明提供在局部缺血或再灌注之前或期间减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；和（ii）抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应。

在另一个实施方案中，本发明提供在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；（ii）抗心律失常剂和（iii）阿片。在该实施方案中，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；（ii）抗心律失常剂和（iii）阿片。根据所述实施方案，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。

在进一步的实施方案中，本发明提供在局部缺血或再灌注之前或全程减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括：用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；（ii）抗心律失常剂和（iii）阿片。根据所述实施方案，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。

所述组合物可分别对所述细胞、组织或器官给药。同样地，如下所述，它也可以对患者给药。

在另一个实施方案中，提供了用于减少对细胞、组织或器官的损伤的方法，包括：

提供在合适的容器内的如本发明所述的组合物；

提供选自由血液、血液制品、人造血液和氧源组成的组中的一种或多种营养分子；

任选地将所述组合物用氧气曝气（aerate）（例如在离体器官的情况下），或将所述营养分子与所述组合物合并，或两种方法兼而有之；以及