[发明专利]一种自噬抑制剂与精氨酸酶药物复合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及新的治疗肿瘤的药物复合物；具体涉及一种自噬抑制剂与精氨酸酶药物复合物及其用途；该药物复合物用于治疗肿瘤，尤其治疗黑色素瘤和肝癌。 

背景技术

精氨酸酶是哺乳动物肝脏中参与尿素循环的一种关键酶，在尿素循环中将精氨酸转化为鸟氨酸和尿素。现有技术公开了精氨酸是维持部分肿瘤细胞生长的必需氨基酸，肿瘤细胞内精氨酸水平低于一定值后，将导致细胞死亡。精氨酸酶能在体内外特异高效的降解精氨酸。精氨酸在人体的正常生理功能中具有重要作用，是一种半必须氨基酸，正常体细胞能够通过尿素循环将其他氨基酸转化为精氨酸，从而抵消外源性精氨酸缺乏；然而，对于部分精氨酸依赖的肿瘤细胞，由于缺乏尿素循环过程中的关键酶，在外源性精氨酸剥夺时，无法自身合成精氨酸，最终导致细胞死亡。精氨酸酶能够在体内外降解精氨酸，导致精氨酸依赖的肿瘤细胞死亡，而对正常细胞无影响。有研究在体外试验中，发现精氨酸酶能显著杀伤肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胰腺癌细胞以及白血病细胞等[①Lam TL，Wong GK，Chong HC，Cheng PN，Choi SC，Chow TL，et al.Recombinant human arginase inhibits proliferation of human hepatocellular carcinoma by inducing cell cycle arrest.Cancer letters.2009；277：91-100.②Hernandez CP，Morrow K，Lopez-Barcons LA，Zabaleta J，Sierra R，Velasco C，et al.Pegylated arginase I：a potential therapeutic approach in T-ALL.Blood.2010；115：5214-21.③Hsueh EC，Knebel SM，Lo WH，Leung YC，Cheng PN，Hsueh CT.Deprivation of arginine by recombinant human arginase in prostate cancer cells.Journal of hematology ＆ oncology.2012；5：17.]精氨酸酶治疗肝癌的一期临床结果显示了其良好的成药性能[Yau T，Cheng PN，Chan P，Chan W，Chen L，Yuen J，et al.A phase l dose-escalating study of pegylated recombinant human arginase l(Peg-rhArgl)in patients with advanced hepatocellular carcinoma.Investigational new drugs.2012.]，据了解，精氨酸酶用于肝癌的治疗用研究已经完成二期临床试验，表现出良好的应用前景；皮肤 恶性黑素瘤(cutanous malignant melanoma，CMM)发病率呈上升趋势，据美国国家癌症研究中心网上数据表明：美国白人CMM发病率从1973年的7.5/100000上升到2001年的22.5/100000。在我国，黑色素瘤发病率成增高趋势，尽管多数早期患者通过手术能够得到治愈，但对于进展期患者，化疗通常效果不佳，因而寻找新的治疗策略尤为重要。 

但精氨酸酶在体内低亲和力和较短的半衰期等因素影响了药物的抗肿瘤疗效。因此，进一步提高精氨酸酶体内的抗肿瘤活性将有助于其抗肿瘤应用。