[发明专利]一种质子泵抑制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及具有抗消化性溃疡的质子泵抑制剂的新制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+-K+-ATP酶的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，属于抑制胃酸分泌类药物。相对于促进胃动力及保护胃粘膜的药物来说，质子泵抑制剂的优势在于它更能够直接地抑制胃酸分泌的最终环节，而相对于同类的抑酸剂H₂受体拮抗剂，也有更好的疗效及耐受性。目前已经在国内外上市的质子泵抑制剂有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（奥美拉唑，omeprazole）、2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酞基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole)、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酞基]-1H-苯并咪唑（雷贝拉唑，rabeprazole）、5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑（艾普拉唑，ilaprazole）。

该类药物分子具有2-[[(2-吡啶基)甲基」亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类结构，通常采用氧化相对应的硫醚化合物来制备，得到的具有亚砜结构的质子泵抑制剂。1981年，US4255431A1中描述了奥美拉唑这类苯并咪唑化合物的制备方法。随后，多个专利对本病咪唑化合物的制备方法进行了改进。该反应多在非醇有机溶剂中与过氧进行，所述过氧酸如间氯过氧苯甲酸（US4255431）、单过氧邻苯二甲酸镁（US5391752）或过氧乙酸（WO98/09962）。此类方法有许多缺点，使在氧化过程中不能转化完全和氧化反应的非化学选择性。WO02/062786A1中描述了使用叔丁基过氧化氢（TBHP）在五氧化二钒、偏钒酸钠或乙酰丙酮氧钒的存在下制备兰索拉唑，优选氧化在甲苯或异丙醇中进行。EP0174726B1中描述了使用过氧化氢在钒化合物例如五氧化二钒，偏钒酸钠或乙酰丙酮氧钒的存在下制备兰索拉唑。WO2004/052881中描述了使用锆络合物或铪络合物制备S-泮托拉唑的方法。但是该类使用金属催化剂的方法仍存在催化剂价格昂贵，不能重复利用，使用的氧化剂存在污染等等不利于工业化生产的缺陷。

发明内容

为克服以上缺点，本发明提供了制备质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑或泰妥拉唑的一种新方法，也可将上述化合物制备成药学上可以接受的碱性盐。

制备含有亚砜结构的质子泵抑制剂（II）的方法的反应流程式如下：

制备含有亚砜结构的质子泵抑制剂（II）的方法，按照下述步骤进行：在有机溶剂中，以离子交换树脂作为催化剂，以双氧水为氧源选择性氧化相对应的硫醚化合物得到亚砜类质子泵抑制剂。

本发明质子泵抑制剂的合成方法，按照下述步骤进行：

将适量质子泵前体硫醚化合物、树脂催化剂、有机溶剂混合，保持温度在10～30℃，调节pH在9～10，缓慢滴加适量的过氧化氢，反应18～30h，过滤除去树脂。在反应液中加入质量浓度为30%Na₂S₂O₃溶液搅拌5min，用质量浓度为10%NaOH调节pH至12，常温下搅拌20min后浓缩反应液除去有机溶剂，加入二氯甲烷，乙酸调节pH至8，用乙酸乙酯萃取后分层；有机相浓缩后得到相应的质子泵抑制剂。

其中所述的硫醚化合物结构式为其中R1和R2可相同或不同的选自氢、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5可相同或不同的选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基。

其中所述的亚砜类质子泵抑制剂的结构式为其中R1和R2可相同或不同的选自氢、甲氧基、吡咯基或二氟甲氧基，R3、R4和R5可相同或不同的选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基。

其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，优选甲醇；硫醚化合物与溶剂加入量的质量体积比为1/8～16（g/ml）。