[发明专利]右旋多西拉敏琥珀酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及一种右旋琥珀酸多西拉敏的制备方法及其药理活性研究，属于医药技术领域。

背景技术

琥珀酸多西拉敏（Doxylamine Succinate），化学名称是N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶基)乙氧基]乙基胺琥珀酸盐，其结构如式I所示：

琥珀酸多西拉敏是属于乙醇胺类抗组胺药物，具有镇静催眠作用，起效快，作用持续时间短，与其他药物联合用药，治疗过敏性疾病，与维生素B₆的复方制剂用于缓解孕妇晨吐等妊娠反应。

多西拉敏分子结构中含一个手性碳原子，该分子以一对对映异构体存在。目前上市的琥珀酸多西拉敏单方或复方制剂中，所用的原料药均为其消旋体。专利DE2906239A首先公开了用酒石酸拆分法得到单一的多西拉敏左旋体和右旋体的方法，并通过初步的动物实验证明多西拉敏右旋体具有比左旋体更显著的抗组胺作用，而且能够延长环己巴比妥作用时间。

发明内容

本发明提供了一种乙醇胺类抗阻胺药琥珀酸多西拉敏右旋体的不对称合成方法，具体合成工艺如下：

1、化合物2-乙酰吡啶（1）和苯基硼酸（2）在二乙基锌、四异丙氧钛及配体3催化下，在甲苯溶剂中反应得到化合物(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇（4）；其中配体3参照文献JACS,2002,124,10970-10971合成。

2、化合物4与2-二甲氨基氯乙烷（5）在强碱性条件下，在特定溶剂中反应得到右旋多西拉敏（6）；

所用的碱为钠氨、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基氨基锂中的一种，优选氢化钠；

所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种以上，优选甲苯。

3、右旋多西拉敏（6）与琥珀酸成盐得到琥珀酸多西拉敏的右旋体。

所得右旋多西拉敏琥珀酸盐，在用于制备抗过敏、改善睡眠药物中的用途。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1：(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成

氩气保护下，向反应瓶中加入3.6g配体3、甲苯50mL，冰浴搅拌，依次加入苯基硼酸4.1g，二乙基锌的甲苯溶液（1.0M，33mL），四异丙氧钛0.9g，混合物在冰浴搅拌1小时后，加入2-乙酰吡啶4.0g，保持冰浴搅拌反应8小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。静置后分液，有机相浓缩，经柱分离得到(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇4.5g（ee%：90%）。

实施例2：右旋多西拉敏的合成

取2.5g(R)-2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于25mL甲苯中，加入氢化钠0.9g，加热回流搅拌1小时，降温至室温，缓慢滴加2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐2.0g，保持室温搅拌1小时后，回流反应过夜，冷却，加冰水淬灭反应。分液，有机相浓缩，经柱分离后得到右旋多西拉敏2.9g。

比旋度：+9.9（乙醇，c=5.0）

实施例3：琥珀酸多西拉敏右旋体的合成

取右旋多西拉敏2.0g，加入到2mL甲醇中，加入0.88g琥珀酸，加热搅拌溶解，加入15mL叔丁基甲基醚，冷却至室温搅拌析晶。抽滤，所得固体干燥后得到右旋琥珀酸多西拉敏19.8g。

HPLC纯度：98.2%

熔点：97.6～98.5℃

比旋度：+35.8（H₂O，c=5.0）。

本发明还提供了右旋多西拉敏琥珀酸盐的药理活性研究

实验一：抗过敏实验研究

1、抗HA、Ach的作用：取豚鼠1只，猛击头部处死，取回肠，制备肠段，置于盛有10ml台氏液的麦氏浴槽中，充氧，负重1g，37℃保温。平衡5min后，描记回肠正常收缩曲线，待基线波稳定后加入激动剂HA、Ach，记录回肠收缩曲线。台氏液洗去

激动剂待回肠恢复正常状态后，分别依次加入空白溶媒，多西拉敏、右旋多西拉敏溶液，观察5min后，，加入与前等剂量的HA、Ach，分别记录肠肌收缩曲线。以加入激动剂后的张力为100%，与给药后张力比较，计算抑制百分率。结果：由表1可见，多西拉敏和右旋多西拉敏均能明显对抗HA或Ach引起的豚鼠离体回肠痉挛性收缩，尤其以右旋多西拉敏最为显著。

表1右旋多西拉敏抗HA/Ach作用