[发明专利]Δ3-2-羟基补骨脂酚及类似物化合物的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种Δ³-2-羟基补骨脂酚及类似物化合物的不对称合成方法。 

背景技术

天然产物Δ³-2-羟基补骨脂酚，又叫异补骨脂酚，于1996年由智利化学家Cecilia Labbé等人由补骨脂(Psoralea corylifolia L)的叶子中提取得到（Labbé,C.;Faini,F.;Coll,J.;Connolly,J.D.Phytochemistry1996,42,1299），次年，SUKH DEV的研究小组在补骨脂(Psoralea corylifolia L)的种子中也提取分离到了该化合物，并与已知化合物的光谱数据对比确定了其绝对构型（DEV,S.J.Indian Chem.Soc 1997,74,970）。补骨脂提取物具有丰富多样的生物活性，主要表现在抗菌，抗感染，抗氧化，抗色素沉积，减少骨质流失，免疫抑制，肝损伤保护作用等。Suna Kim（Lim,S.-H.;Ha,T.-Y.;Kim,S.-R.;Ahn,J.;Park,H.J.;Kim,S.British Journal of Nutrition 2009,101,1031）小组报道补骨脂的乙醇提取物中，补骨脂酚具有最强的雌激素活性，它与雌激素α受体有很强的亲和力，同时也可以与β受体结合，具有减少绝经后妇女骨质流失的作用，并且不具有子宫增生的副作用。从雌二醇以及与雌二醇有相同的药理和治疗作用的非甾体雌激素药物己烯雌酚的结构来看，Δ³-2-羟基补骨脂酚与补骨脂酚相比，同雌二醇和己烯雌酚的结构更为相似，由此推测Δ³-2-羟基补骨脂酚可能具有雌激素样作用。另有文献报导(Zhao G.;Zang,S.-Y.;Zheng,X.-W.;Zhang,X.-H.;Guo,L.-H.Biochem.Pharmacol.2008,75,1835)Δ³-2-羟基补骨脂酚具有多巴胺转运蛋白抑制作用而具有潜在的镇静催眠用途。 

目前，实验所用的Δ³,2-羟基补骨脂酚是从植物中提取分离得到的，但由于其在补骨脂中的含量极微（0.016%），提取率非常低（Matsuda,H.;Sugimoto,S.;Morikawa,T.;Matsuhira,K.;Mizuguchi,E.;Nakamura,S.;Yoshikawa,M.Chemical and pharmaceutical bulletin 2007,55,106），且在提取分离过程中易被氧化变质，难以提供足够的样品供供有关药学研究,因此，较少见有对其生物活性的研究报 道。 

最近有文献报导（Shi,L.;Lei,X.;Zhang,J.;Lin,G.Helv.Chim.Acta2010,93,555）Δ³-2-羟基补骨脂酚消旋体的全合成。该方法以2-羟基丙酮为起始原料，经过Wittig反应，硅基保护，DIBALH还原得到烯丙醇结构的中间体，然后经过一部关键反应Johnson–Claisen重排得到了含有一个季碳的砌块，脱去硅保护基得到一个内酯结构的化合物，再经DIBALH还原，Wittig反应，IBX氧化，Takai-Utimoto反应，最后经过甲基格氏试剂对α,β-不饱和酯的1,2-加成、脱硅基保护，首次合成消旋体的Δ³-2-羟基补骨脂酚。由于Johnson–Claisen重排不具立体选择性，故获得的是消旋的Δ³-2-羟基补骨脂酚。