[发明专利]一种替西罗莫司的合成工艺

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种替西罗莫司的合成工艺。

【背景技术】

现有的替西罗莫司的合成方法有以下几种：

方法一：US5362718A供开的方法，以西罗莫司为起始原料，与酸酐compound1反应得酯化产物，再经盐酸水解得替西罗莫司。

该方法制备方法存在的问题是：（1）compound1的制备中，以三乙胺作碱，该碱对于下一步的反应酯化反应有影响，因此需对该步反应进行纯化后处理，除去三乙胺，该步骤操作容易使不稳定的compound1变质。（2）二酯化副产物多，水解反应时间长。（3）收率较低。

方法二：US6277983B1供开的方法，将西罗莫司在乙酸乙酯中以咪唑做碱对29,43-羟基进行硅醚保护，再经选择性脱保护，酯化，水解后得到替西罗莫司。

该文献制备方法存在的问题是：1、反应中用到硅醚的保护、选择性脱保护增加了反应步骤，使反应更为的冗长，增加了生产成本。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题，在于提供一种替西罗莫司的合成工艺，该合成工艺简单、易操作，且反应收率高、副产物少。

本发明是这样实现的：

一种替西罗莫司的合成工艺，所述合成工艺的步骤如下：

第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环的制备

将2,2-二甲羟基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸于无水丙酮中搅拌反应，然后加入DIPEA后，减压旋蒸浓缩至干，得到白色固体；将所得白色固体倒入二氯甲烷中用机械搅拌，然后减压抽滤，将所得滤液减压浓缩得目标产物；

第二步：酸酐的制备

将2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环、二氯甲烷在通氮气保护下，降温至0-5℃，搅拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加时间位50-70分钟，搅拌4小时后加热升温继续搅拌，反应完全后反应液不经任何后处理得酸酐反应液直接用于下一步反应；

第三步：成酯反应

将西罗莫司、干燥二氯甲烷混合，降温至-15℃以下，搅拌至澄清，加入DMAP，再分两批滴加酸酐反应液，每批50-60分钟滴完，两批加入时间间隔8小时，滴加完毕之后继续保持-15℃以下搅拌10小时后，加入饱和NaCl中止反应，静置分层，将二氯甲烷层继续用饱和NaCl洗涤2-3次，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，所得粗品用硅胶柱层析，洗脱，得目标产物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司；

第四步：脱保护反应

将2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司、对甲苯磺酸溶于四氢呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，搅拌1小时后，反应结束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯层再用饱和氯化钠洗2-3次，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干后所得粗品经硅胶柱层析，洗脱，即得目标产物替西罗莫司。

进一步地，所述第一步中，以下物质的摩尔比为：

2,2-二甲羟基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸：DIPEA=1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羟基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。

进一步地，所述第二步中，以下各物质的摩尔比为：

2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA=1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六环加入4-6ml的二氯甲烷。

进一步地，所述第二步中，加热升温至30-50℃，且加热反应时间控制在30分钟内。

进一步地，所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：

西罗莫司：酸酐：DMAP=1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西罗莫司加入10-15ml的二氯甲烷。

进一步地，所述第三步中，以下各物质的摩尔比为：

西罗莫司：酸酐：DMAP=1:2.5:1.0。

进一步地，所述第三步中，洗脱条件为AC：PE=1:6。

进一步地，所述第四步中，乙二醇用量为平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六环]-5-羧酸-42-酯-西罗莫司滴加1ml的乙二醇。

进一步地，所述第四步中，水解反应的反应时间控制在2小时以内。

进一步地，所述第四步中，洗脱条件为PE：AC=4:1。