[发明专利]一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途，该类衍生物经活性检测部分化合物具有治疗白癜风的药物用途。

背景技术

黄酮类化合物在自然界分布广泛，具有多种药理作用，如抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒，抗自由基氧化，抗肿瘤、保肝作用等。

菊科植物驱虫斑鸠菊（Ver-nohia anthelmintica L.)为新疆独有的中药材，只生长在新疆的喀什、阿克苏地区，维吾尔语称“卡力孜然”，有散寒止痛、化瘀消肿、杀虫祛斑的功效。驱虫斑鸠菊临床主要用于治疗白癜风，且已有几种以驱虫斑鸠菊为主要成分的复方药已经上市。如维药复方卡力孜然酊、驱虫斑鸠菊注射液、驱白片等。

专利[CN200410091322.8]“紫卯素及其衍生物在制备色素代谢疾病药物的用途中”，发现紫卯素及其衍生物能够提高酪氨酸酶活性，增殖黑色素细胞，增高黑色素含量，尤其可以作为治疗色素代谢疾病，如白癜风和白发的药物；专利[CN201210045334.1]“驱虫斑鸠菊黄酮组分及其制备方法和用途”从驱虫斑鸠菊中分离得到紫卯素，紫卯花素等七种黄酮组分，并发现这些化合物具备治疗白癜风的作用；F.Sonmez等人[Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)7479-7482]则通过在查尔酮A环上的4位进行修饰，得到了一系列具有激活酪氨酸酶活性的新化合物。

噻唑类和苯并噻唑类化合物因具有不同的生物活性,如杀虫、杀菌、除草、植物生长调节、抗病毒等。通过将噻唑和苯并噻唑基团引入到各种不的化合物结构中,能产生一系列具有广谱生物活性的化合物。

本发明在国内外有关专利、文献的综合分析和本课题组前期研究工作的基础上，将噻唑杂环引入到查尔酮分子中，再对其进行苯甲酰化，从而合成了一系列查尔酮苯并噻唑酰胺类新化合物，并对其进行了酪氨酸酶活性筛选。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物制备方法及其用途，该类化合物以不同的取代氨基查尔酮为原料，先在酸的催化作用下，与液溴和硫氰酸钾发生关环反应生成相应的查尔酮苯并噻唑胺，再在缩合剂作用下合成得到。并对所合成的新化合物进行了酪氨酸酶活性测试，实验结果表明：化合物2d、3b具有一定的激活酪氨酸酶活性；化合物3d具有较好的激活酪氨酸酶活性，其EC₅₀小于阳性药物8-甲氧补骨脂。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。通过本发明所述方法获得的查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物在制备治疗白癜风药物中的用途。

本发明所述的一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物，其结构如通式（Ⅰ）：

其中当R’为氢时，R为氢、甲基、甲氧基或氯；R’为苯甲酰基时，R为氢、甲基、甲氧基或氯。

所述的查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将不同取代的氨基查尔酮和硫氰酸钾溶解在干燥的冰乙酸中，搅拌至全部溶解；

b、将液溴溶解在2ml冰乙酸中，于室温下缓慢滴加至步骤a体系中，滴毕后继续反应，TLC检测反应完全后，将反应体系倒入水中，用质量浓度为28%的浓氨水调整溶液pH值9-10，有固体析出，抽滤干燥得不同取代的基查尔酮苯并噻唑胺类衍生物2a-2d；

c、将苯甲酸和N,N-二环己基碳二酰亚胺溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下搅拌10min，再将对二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三氮唑溶于N，N-二甲基甲酰胺中，滴加至反应体系中，冰浴下反应30min，再将步骤b所得到的查尔酮苯并噻唑胺2a-2d加入到反应体系中，继续搅拌，自然升至室温反应，TLC检测反应完全后，真空脱溶剂，将残渣采用柱层析梯度洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，即得查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物3a-3d。

步骤c中所述洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=5:1－3:1。

所述方法获得的查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物在制备治疗白癜风药物中的用途。

本发明所述的查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物，是将噻唑杂环引入到查尔酮分子中，再对其进行苯甲酰化，从而合成一系列查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物，化学反应式为：

其中当R’为氢（-H）时，R为氢（-H）、甲基(-CH₃)、甲氧基(-OCH₃)、氯(-Cl)；R’为苯甲酰基（-Bz）时，R为氢（-H）、甲基(-CH₃)、甲氧基(-OCH₃)、氯(-Cl)。

具体实施方式