[发明专利]一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽的制备方法，确切地说是一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。

背景技术

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，简称丙谷二肽，德国Fresenius AG研制， 1995年在德国上市，1999 年在中国上市，商品名为力肽。力肽具有促进正氮平衡、调节肌蛋白合成的作用，作为肠外营养的重要组成成分，可以防止因长期应用肠外营养而引起的小肠黏膜通透性增强和萎缩，并可增强免疫功能和防止菌血症的发生，用于那些需要补充谷氨酰胺的病人，包括那些处于分解代谢和高代谢状况的病人。现有L- 丙氨酰-L- 谷氨酰胺的制备方法中，如欧州专利（EP NO 311.057）以苄氧羰丙氨酸在二环已基二亚胺存在下生成活性酯，然后与谷氨酰胺缩合成二肽，再经催化氢化脱保护基制得，该方法步骤较长，且需氢化脱保护基。EP595345中，提出了应用在与水不混溶的有机溶剂中，用光学活性D-2- 卤代丙酸与谷氨酰胺为原料，进行缩合、酸化、氨解制得，这种方法使用了D-2-卤代丙酸，其价格昂贵，且生产成本高，不适用于工业生产。又如文献CNZL 02123369.1 通过氨基保护的丙氨酸，在三苯基磷和六氯乙烷的作用下，形成活性酯，该活性酯滴加到谷氨酰胺的饱和的碱水溶液中，得到氨基保护的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽，然后脱去保护基，即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽。从以上各条路线可以看出，目前已工业化的各种制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，都使用了价格昂贵的谷氨酰胺，从而导致了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的价格居高不下，因此寻找廉价的新原料代替昂贵的谷氨酰胺成为新工艺发展的必然。

发明内容

本发明的目的是提供一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备新方法，使用原料价格便宜且市场易获得的L-谷氨酸和L-丙氨酸为原料，从而避免了价格昂贵的谷胺酰胺，本方法具有原料价格低、产物收率和纯度高、反应条件温和等优点。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

??将邻苯二甲酸酐与L-丙氨酸反应得邻苯二甲酰L-丙氨酸，通过卤代试剂酰卤化邻苯二甲酰-L-丙氨酸合成邻苯二甲酰-L-丙氨酰卤；将L-谷氨酸和烷基醇，在酸催化下进行酯化反应，得到L-谷氨酸单酯；L-谷氨酸单酯与邻苯二甲酰-L-丙氨酰卤在碱作用下缩合得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰L-谷氨酸单酯；将邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L- 谷氨酸单酯加入氨水中氨解、脱保护，最后在乙醇中结晶得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本发明的合成路线如下：

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中间体化合物7及一种合成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新方法，化合物7 中，R为C1-C6的直链及支链烷基，芳基，芳烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基等。

本发明所述的一种制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新方法：

a．在合适的溶剂体系下，通过L-谷氨酸单酯与邻苯二甲酰-L-丙氨酰卤在碱性条件下缩合制备得缩合产物7；

b．缩合产物7氨解脱保护制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

作为本发明的进一步技术方案，缩合反应步骤a中主要原料L-谷氨酸单酯与邻苯二甲酰-L-丙氨酰卤摩尔比为1.0～1.5：1；L-谷氨酸单酯可以是L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酸乙酯、L-谷氨酸异丙酯等；邻苯二甲酰-L-丙氨酰卤可以是邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯、邻苯二甲酰-L-丙氨酰溴等。

作为本发明的进一步技术方案，所述的缩合反应步骤a中中所述的碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等，控制反应体系pH值范围为8.0～10.0。

作为本发明的进一步技术方案，所述的缩合反应步骤a中中反应体系为有机溶剂/水两相体系，

有机溶剂如：甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等，其中有相机与水的重量比为0.5～2：1。

作为本发明的进一步技术方案，所述的缩合反应中步骤a中反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～24小时。

作为本发明的进一步技术方案，所述的氨解与脱保护步骤b中所用试剂为氨水，其质量分数为25%～28%，投料量与L-丙氨酰-L-谷氨酰胺重量比为1～10：1，氨解与脱保护反应温度0～25℃，反应时间5～12小时。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。