[发明专利]一种合成2-苯基羧酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种合成2-苯基羧酸酯的方法。

背景技术

2-苯基羧酸酯（1）是一种重要的医药中间体，其结构式如下：

2-苯基丁酸乙酯（R为Et;R’为Et）可用于抗凝血药吲哚布芬与减肥药曲美布丁的合成。如：

2-苯基丁酸乙酯（R为Et;R’为Et）可用于合成解痉药布替他酯：

2-苯基羧酸酯（1），其传统的合成方法，采用苯乙酸酯在醇钠条件下与卤代烃进行烷基化反应，经分离制得。其化学反应式如下：

由于该反应的不完全性，在反应结束后，有部分原料苯乙酸酯未能反应，同时有部分副产物双取代苯乙酸酯（2）生成。产物（1），副产物（2）及原料苯乙酸酯沸点较为接近，通过蒸馏的方法进行分离，操作繁琐。通过多次蒸馏得到产物（1），纯度不高（最高不超过98.8%）。由于有一定量的副产物生成，产物收率不高（70～80%），采用下述方法制备，产品含量和产率见表1：

（1）2-苯基丁酸乙酯（1a）

于500ml干燥的四口烧瓶中，加入200g（0.50moles）17%乙醇钠乙醇溶液，82g（0.50moles）苯乙酸乙酯，搅拌升温，于40℃滴加56.7g(0.52moles)溴乙烷。约0.5小时加完。于50-55℃反应3小时。于50℃减压回收乙醇。用2×100ml10%盐水洗涤。两次有机层减压蒸馏，收集96-98℃/5mmHg的馏分，得72.1g1a,含量98.8%,收率75.1%。

（2）2-苯基丙酸乙酯1b（R=Me,R′=Et）、

(3)2-苯基戊酸乙酯1c（R=Pr,R′=Et）

（4）2-苯基己酸甲酯1e（R=Bu,R′=Me）

(5)2-苯基-3-甲基丁酸甲酯1h（R=Bu,R′=Me）

（2）、（3）、（4）、（5）的制备方法同上。

表1 直接烷基化法合成2-烷基苯乙酸酯（1）产率

发明内容

发明人研究发现：苯基烷基丙二酸二酯（4）在10～50%mols醇盐的醇溶液作用下于加热快速分解为2-苯基羧酸酯（1）转化率达98%以上，而且得到一种副产物，经结构确证为碳酸酯。

其化学反应式如下：

其中R代表甲基、乙基、异丙基或正丁基；

R′代表甲基或乙基；

R″代表甲基、乙基、异丙基或叔丁基；

M代表Na或K。

其中反应温度优选70～80℃。

R”OM的摩尔浓度优选10%～20%。

原料（4）与R”OM的摩尔比优选为2:1～10:1。

其反应后处理方法优选为：反应液加入冰乙酸，加水，搅拌分层，取有机层,盐水洗涤，常压蒸馏得化合物（3），再减压蒸馏，即得化合物（1）。

其中冰乙酸与R”OM的摩尔比优选1.2:1.0～1.5:1.0。

水的加入量与冰乙酸的重量比优选25:1～60:1。

推测其可能的机理：

使用10%～50%mols的醇盐R“OM足以分解1mol（4），反应生成的R”OM循环进攻（4），而使（4）逐步完全分解为（1）。

对于以上反应机理进行结构分析：由于化合物（4）空间位阻较大，基团之间的张力使得该化合物具有较高的活化能，在醇盐作用下易于进攻羰基形成活化能较低的（1）的金属盐，与醇进行反应生成（1）及醇盐。醇盐进行循环进攻反应，最终将（4）全部分解为（1）。

进一步实验发现：（4）的空间位阻越大，在醇盐作用下，分解速度越快；位阻越小，分解速度越慢。当R=Me，Et,Pr,n-C₄H₉,R′=Me,Et时，（4）在10%-50%mols醇钠溶液下于2～4小时可完全转化为（1），转化率98%以上；而当R=H时，（4）分解速度较慢，于15-20小时，转化率为40-50%；而采用位阻更小的2，2-二乙基丙二酸二乙酯与醇钠反应时，反应时间更长，几乎不反应。