[发明专利]抗IGF抗体

说明书

本申请是申请日为2009年12月11日、中国申请号为200980148017.9、发明名称为“抗IGF抗体”的发明申请的分案申请。

本发明涉及过度增殖疾病之疗法，特定言之，涉及癌症之疗法。

发明背景

胰岛素样生长因子-1(IGF-1；70个氨基酸之多肽)和胰岛素样生长因子-2(IGF-2；67个氨基酸之多肽)为存在于血清中的7.5kD可溶性因子，其可强烈刺激多种哺乳动物细胞之生长(回顾于Pollack等人，2004)。IGF在分泌进入血流中后即与IGFBP形成复合物，从而防止其在去往靶组织之途中、在血清中发生蛋白水解性降解且防止其与IGF受体结合。亦已知IGF可在靶组织自身中以自分泌或旁分泌方式分泌。已知此过程可在正常胎儿发育期间发生，其中IGF对组织、骨和器官的生长起重要作用。其亦发现于许多癌组织中，其中咸信存在肿瘤细胞与基质细胞之间的旁分泌信号传导或肿瘤细胞自身的自分泌IGF产生(回顾于LeRoith D,2003)。

IGF-1和IGF-2能够结合许多正常组织上所表达的IGF-1受体(IGF-1R)，其在功能上为由具有相似亲和力之二聚合α-亚基和β-亚基组成的460kD异四聚体(Rubin等人，1995)。IGF-2亦可结合IGF-2受体，咸信此可防止IGF-2结合IGF-1R和经由IGF-1R进行信号传导。就此而言，IGF-2R已证明为肿瘤抑制蛋白。IGF-1R在结构上类似于呈两种形式即IR-A和IR-B存在的胰岛素受体，不同之处在于IR-A胞外域缺失可变剪接之12个氨基酸的外显子。IR-B为表达于大多数正常成人组织中的主要IR同功异型物，其作用为介导胰岛素对代谢之影响。另一方面，已知IR-A高度表达于正发育的胎儿组织中，而非成人正常组织中。最近研究亦已显示IR-A(而非IR-B)高度表达于某些癌症中。IR-A中外显子缺失不影响胰岛素结合，但引起小的构象变化，致使IGF-2结合其的亲和力比结合IR-B的亲和力高得多(Frasca等人，1999；Pandini等人，2002)。由于IR-A在癌组织中表达且更易与IGF-2结合，因此IR-A在癌症中介导IGF-2之促有丝分裂效应可同IGF1-R一样重要。

IGF结合IGF-1R可触发复杂的胞内信号传导级联，导致刺激增殖和存活之蛋白质的活化(回顾于Pollack等人，2004)。

不同于EGFR和Her2neu受体，知癌症中不存在IGF1-R或IR-A受体之扩增，表明受体活化由活性配体的存在控制。大量的科学、流行病学和临床文献显示IGF在许多不同癌症类型之形成、进展和转移中之作用(回顾于Jerome等人，2003及Pollack等人，2004)。

举例而言，在结肠直肠癌中，IGF-2mRNA和蛋白质在临床结肠直肠肿瘤样品中之表达高于在相邻正常组织中之表达(Freier等人，1999；Li等人，2004)。在患有结肠直肠瘤之患者中，升高的IGF血清水平亦与增殖细胞指数正相关(Zhao等人，2005)。另外，升高的IGF-2循环水平与形成结肠直肠癌和腺瘤之升高的风险相关(Renehan等人，2000a)及b)；Hassan等人，2000)。IGF-2基因之亲本印记丧失(LOI)(导致IGF-2高表达之后生变异)为最近已在结肠直肠瘤和其它肿瘤类型之患者中鉴定的可遗传分子性状。IGF-2印记丧失已显示与结肠直肠瘤(Cui等人，2003；Cruz-Correa等人，2004)和腺瘤(Woodson等人，2004)之五倍风险相关。抗体靶向IGF-1Rα-亚基、从而阻断IGF结合且使受体内化已显示可延缓异种移植之来源于结肠癌之细胞系(诸如COLO205)的生长(Burtrum等人，2003)。

高IGF含量与人类肺腺癌的不良预后有关(Takanami等人，1996)且许多来源于SCLC和NSCLC之细胞系可表达和分泌IGF(Quinn等人，1996)。IGF-2之转基因过度表达在鼠类模型中诱发自发性肺肿瘤(Moorhead等人，2003)。就肝细胞癌(HCC)而言，HCC之人类临床样品和动物模型表达IGF mRNA和蛋白质的水平高于相应正常组织且此与肿瘤生长增强相关(Wang等人，2003；Ng等人，1998)。亦已显示IGF-2为HCC之血清学标记，与对照者相比，IGF-2在HCC患者血清中的水平更高(Tsai等人，2005)。