[发明专利]用于治疗血小板减少的患者的纤维蛋白原包覆的白蛋白球的即用悬浮液的大规模生产

说明书

技术领域

本发明的领域涉及纤维蛋白原包覆的白蛋白球与合适上清液的悬浮液，所述悬浮液用于治疗血小板减少的患者和预防性治疗因各种原因预计会变成血小板减少的患者。血小板减少的原因可以是外部出血，例如来自于创伤、战争情况或外科手术过程中。它可能因为内部情况，例如癌症、癌症治疗、在接触高剂量辐射后对骨髓的破坏、败血症、弥漫性血管内凝血、烧伤、病毒感染（例如HIV、埃博拉（Ebola）、登革（Dengue））、化学试剂或环境原因。用纤维蛋白原包覆的白蛋白球对这些患者中某些患者的治疗已经显示出改善了患者的状况，例如，减少了出血时间、减少了出血量、康复得更快、提高了存活率。

具体地，本发明涉及新的悬浮液制剂的发明，该悬浮液制剂包含尺寸受控减小的球和悬浮液的液相中的赋形剂组分的组合物。该新发明与所有现有技术的公开内容不同，在现有技术的公开内容中，现有技术的产品在以悬浮液形式能够在给予患者之前已经是冻干粉末，需要用液体恢复（reconstitution）成悬浮液。另外，恢复的悬浮液必须在悬浮液中的一些大球开始在容器底部沉淀形成沉积物之前在规定的期限内使用。相反，本专利申请的发明是不需要恢复步骤的即用制剂。在不振荡的情况下，即使在室温下长时间贮存，悬浮液中的球也不在容器底部形成沉淀的颗粒。悬浮液中的球和所有赋形剂组分都能经受住热处理。热处理对在将悬浮液密封于容器内之前的任何时间进入悬浮液的任何潜在的传染性病原体的灭活有效。

具体地，本发明还公开了一种具有良好一致性和重现性的生产大量悬浮液的方法。所得到的产品中不包含超过0.1%的直径大于1μm的球，且不包含任何聚集体。

具体地，本发明还包括终端灭菌的步骤，该终端灭菌无法在所有现有技术中公开的产品（即冻干产品）上进行。

本发明具有很多优点，包括：（a）在无需用规定体积的液体使干粉末恢复的情况下，将产品给予患者；（b）作为即用制剂，能够在短时间内无延迟（例如在包含恢复液体的其它瓶被打碎或遗失时）的情况下将该产品给予大量患者；（c）无需学习如何正确执行恢复方法的专门培训的人员；以及（d）如果不使用，该产品不会被浪费；与要是在规定的时间不使用就会被浪费的恢复的悬浮液相反，因为恢复的产品包含恢复后能够在悬浮液中沉淀的大球。另外，本发明容许产品（e）在室温贮存一年以上而没有可检测到的活性损失；（f）“终端灭菌”的步骤会增加产品远离传染性病原体的安全性。此外，去除现有技术中使用的步骤（即冻干步骤）会（g）降低生产和运输成本，这些成本的降低会直接转换成与全国卫生系统中血小板减少的患者的治疗和护理有关的成本的降低。

本发明具有新颖性，而且是非显而易见的，因为它涉及的是一种产品和该产品的生产方法，该产品是包含球和上清液部分的悬浮液，所述球和上清液二者对于甚至在热处理后直接用于患者是相容的。本发明公开了与现有技术的教导直接相反的教导，本发明中的球的尺寸比天然血小板的小，而且效果甚至比捐助血小板输血（transfusion）更好。

背景技术

许多发明者都曾试图生产适合静脉内给予患者的白蛋白球。这些早期的产品遇到的问题使得它们不适于大部分医疗用途，就更不用说用作人造血小板。更早的产品包括Widder的工作成果“用于抗癌药物的生物物理靶向的磁响应微球和其它载体”（K.J.Widder等人,《药理学与化学治疗进展》，第16卷，213-271页）。遗憾地是，这些球是通过在油中乳化蛋白质溶液、随后加热或深度聚合使蛋白质微滴硬化来制备。因此，它们对于身体作为外来颗粒出现，会在静脉内给药后几分钟内从血液循环中除去。因此，需要导致对体内防御系统“温和”的颗粒并使得该颗粒能够在无破坏或去除的情况下长时间停留在血液中的更好的生产方法。