[发明专利]一种替沃扎尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种替沃扎尼中间体的制备方法。

背景技术

替沃扎尼（Tivozanib）

化学名为N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基]-N′-(5-甲基异恶唑-3-基)脲是由AVEO公司研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗肾脏细胞癌和非小细胞肺癌，目前正在进行三期临床实验。

4-氨基-3-氯苯酚是制备替沃扎尼的重要中间体，其在适当的条件下与4-氯-6,7-二甲氧基喹啉亲核取代后再与3-氨基-5-甲基异恶唑成脲即得到替沃扎尼。

因此本领域迫切需要提供一种新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的有效合成结构如式1所示的化合物的方法。

本发明提供的一种结构如式1所示的化合物的制备方法包括步骤：

（1）将结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐和亚硝酸钠在水中混合，得到反应液；

（2）将反应液和含有结构如式4所示的化合物的水溶液混合，反应得到结构如式2所示的化合物；和

（3）在溶剂中，将结构如式2所示的化合物在还原试剂作用下得到结构如式1所示的化合物；

在另一优选例中，结构如式3所示的化合物形成的磺酸盐包括结构如式3所示的化合物的磺酸钠盐、磺酸钾盐，磺酸氨盐等。

在另一优选例中，所述结构如式3所示的化合物和结构如式4所示的化合物的摩尔比为2:1-1:2。

在另一优选例中，步骤（1）和（2）在-15-40℃进行；更优选-5℃-15℃。

在另一优选例中，步骤（2）中的反应时间为0.5-5小时；更优选1-3小时。

在另一优选例中，步骤（3）中所述溶剂选自下述的一种或一种以上：甲醇、乙醇、水、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺；更优选为水。

在另一优选例中，步骤（3）中所述还原试剂选自氢气、低亚硫酸钠（保险粉）、硫氢化钠、铁粉、锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合；更优选，所述还原试剂选自锌粉与甲酸铵的混合或锌粉与甲酸的混合。

在另一优选例中，步骤（3）在0℃-60℃下进行；更优选在20℃-40℃下进行。

在另一优选例中，步骤（3）进行的反应的时间为1-8小时；更优选为2-6小时。

据此，本发明提供了一种新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种全新的一锅法制备4-氨基-3-氯苯酚的方法，在重氮化得到偶氮化合物2的过程中无需将重氮盐取出，而是将含有重氮盐的溶液直接进行反应。进一步地，发明人还发现，可以在将偶氮化合物2还原生成4-氨基-3-氯苯酚的过程中使用与之前重氮化反应中相同的溶剂，从而真正实现一锅法。在此基础上，完成了本发明。

本发明涉及的化合物结构式如下表所列：

如本文所用，“结构如式1所示的化合物”与“化合物1”所指化合物相同。依此类推，“结构如式2所示的化合物”与“化合物2”所指化合物相同，“结构如式3所示的化合物”与“化合物3”所指化合物相同，“结构如式4所示的化合物”与“化合物4”所指化合物相同。

如本文所用，“室温”是指15-30℃，优选20-25℃。

本发明提供的结构如式1所示的化合物的制备方法包括步骤：

第一步，在含有化合物3的磺酸盐的水溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，并在0-5℃搅拌反应，得到反应液；

第二步，在含有化合物4的水溶液中滴加第一步得到的反应液，在0-5℃搅拌反应，得到化合物2；

第三步，室温下，将化合物2和还原试剂在溶剂中混合，反应得到化合物1。

第一、二步就是在水中化合物3经重氮化试剂作用发生重氮化反应后与化合物4进行亲核取代反应生成偶氮化合物2的步骤，水与化合物3的体积摩尔比为0.5L/mol-3L/mol，亚硝酸钠为化合物3摩尔量的1-1.1倍。