[发明专利]地拉罗司的制备方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，更具体而言涉及一种地拉罗司的制备方法及相关中间体化合物。

背景技术

地拉罗司，化学名为：4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸（I），结构如下式所示：

地拉罗司是由诺华公司开发的、目前唯一的口服的铁离子螯合剂，于2005年11月获得FDA批准，用于2岁及以上因输血导致的慢性铁过载患者。2012年12月地拉罗司获欧盟委员会批准，用于因甲磺酸去铁胺疗法（deferoxamine therapy）禁忌或不足而需螯合疗法（chelation therapy）的10岁及以上非输血依赖性地中海贫血（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT）综合征患者慢性铁过载（chronic iron overload）的治疗。2013年1月23日FDA批准地拉罗司新适应症，用于10岁及以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)患者的慢性铁过载治疗。

铁是一种微量元素，它对血红蛋白的生存是非常重要的。正常人对铁的吸收和代谢有调节和缓冲作用，保持体内的铁在一个平衡状态，但是，某些慢性血液疾病如地中海贫血、镰刀细胞贫血、骨髓异常增生综合征需要长期、频繁输血,骨髓“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加常导致体内铁超负荷,其征象可能在10～20次输血后就可显现。由于人体没有生理机制可以清除多余的铁质，长期输血就会导致铁过载的出现，如果不进行适当的治疗，铁过载将导致严重的器官如肝脏、心脏和内分泌腺功能异常或死亡，最终导致死亡。铁螯合剂是目前治疗由于输血引起的铁超负荷的惟一有效药物，其与体内铁离子结合能有效提高铁的排泄，从而降低体内铁的含量及其在各器官的病理沉积率，用来预防终末器官损伤和改善存活率。

现有的地拉罗司合成工艺，最主要的路线是制备得到苯并恶唑酮中间体，然后与羧基苯肼环合得到地拉罗司：

目前上述苯并恶唑酮中间体最常用的有如下方法:

1）利用水杨酸、水杨酰胺、二氯亚砜在140-150℃反应，制备2-（2-羟基苯基）-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮（苯并噁嗪酮中间体）。但是该方法中，由于二氯亚砜的沸点低，高温反应过程加入二氯亚砜，二氯亚砜难以冷却，加料受到很大的限制；同时我们的研究中发现，二氯亚砜的加入速度直接关系到中间体、产品的质量和收率，操作不易控制。

2)W02012025935提出一条新的合成路线，水杨酸和对甲苯磺酸酰氯形成混合物酸酐，然后与水杨酰胺在醇溶剂中反应得到苯并噁嗪酮中间体。而该路线中使用到对甲苯磺酰氯和醇，容易产生对甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯属于基因毒性杂质，在药品的制备中应尽量避免。

3）WO2010023685中公开了一种由水杨酰胺和水杨酰氯反应制备苯并噁嗪酮中间体的方法，但该方法需要严格、繁琐的反应过程和反应温度控制，不利于工业化生产。

因此，提供一种新的、工艺操作易于控制的地拉罗司的制备方法，对于地拉罗司药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。

发明内容

本发明提供一种地拉罗司新的制备方法，该方法反应条件温和，操作方便，避免了现有技术中存在的缺陷，制得的产品、纯度高，适于工业化生产。

为实现发明目的，本发明首先提供了一类制备地拉罗司的关键中间体化合物及其盐，结构如式IV所示：

其中R优选为甲基或乙基;盐优选为盐酸盐。

式IV化合物盐酸盐可以由邻苄氧基苯腈与HCl反应转化得到：

其中R定义如上所述。

本发明提供的一种制备式IV化合物盐酸盐的优选实施方式中，邻苄氧基苯腈在低温下与HCl反应，转化得到式IV化合物盐酸盐。

更优选地，包括如下步骤：将邻苄氧基苯腈溶于无水乙醇，降温到0℃，通HCl气体，保温反应，浓缩，得到的固体加入乙醚洗涤，得到白色固体，即为式IV化合物盐酸盐。

式IV化合物盐酸盐进一步经碱处理即可得式IV化合物。

式IV化合物或其盐可用于进一步与水杨酰氯在碱作用下反应制备得到式V化合物：

其中R定义如上所述，所述碱优选为三乙胺或N，N'-二异丙基乙基胺。

式V化合物可进一步与对肼苯甲酸或其盐酸盐反应，然后经催化氢化得到地拉罗司：