[发明专利]miR-148用于制备控制胰岛β细胞的增殖的药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域，具体为一种miRNA的应用。

背景技术

糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种慢性全身性代谢系疾病，主要是由于体内胰岛素分泌绝对缺少或由于身体对胰岛素的需求量增多而造成的胰岛素相对不足，或由于胰岛素抵抗，从而导致以糖代谢紊乱为主的糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱的一种综合病症。根据发病原因和机制的不同可以将其分为两种类型：1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病(T2D)。其中，以胰岛素分泌缺陷或（和）周围组织的胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病所占的比例为90–95%。相关统计数据表明，糖尿病目前的患病人数已达2.2亿，其发病数量在全球已经达到了流行性疾病的规模。至2030年，全球糖尿病的发病数量将高达3.6亿。近二十年来，随着我国经济的发展，人们的生活方式发生了显著的改变，糖尿病的患病人数呈急剧增加的趋势，目前我国大约有9000多万糖尿病以及1.5亿糖尿病前期患者。糖尿病已经成为威胁我国居民生命和健康的重要疾病之一，然而目前尚无治愈糖尿病的药物，糖尿病患者的长期护理也使我们面临着巨大的经济挑战，因此，糖尿病是亟待解决的重大公共卫生问题，因而也是科学家们近期的研究热点。2004年，Nature报道了一篇微小RNA(miRNAs)应用上一个重要发现――成功采用miRNA调节了胰岛素的分泌，这为糖尿病的治疗带来新的希望，也将为糖尿病的新药研究带来新的光明和思路。多项重要的研究结果表明，miRNAs在T2D发生发展的各个阶段都起到不容忽视的调控作用，它们不仅影响胰腺的早期分化和发育，更是血糖平衡与能量代谢的重要调控者。糖尿病相关miRNAs的发现为预防，诊断和治疗糖尿病提供了新的靶点，并有望成为治疗和诊断糖尿病的全新医疗手段。

2型糖尿病占糖尿病患病人数的90%-95%，它以胰岛素分泌缺陷并伴随不同程度的胰岛素抵抗为主要特征。流行病学调查显示，2型糖尿病主要高发于发达国家和发展中国家。随着科学研究的进展，糖尿病的治疗手段和策略不断改进，但是糖尿病患者的死亡率仍居高不下，其死亡率可高达非糖尿病患者死亡率的5倍。此外，长期高血糖常引发机体多种器官的损害，主要包括心脏，血管，眼睛，肾脏，神经等，这不仅使患者的生活质量严重下降，这些疾病的治疗还会给整个社会带来沉重的医疗负担，增加了巨大的经济成本。因此，预防、诊断和治疗糖尿病的核心途径和关键靶点成为科学家们迫切需要探索和解决的难题。

2型糖尿病的发病机制不同于1型糖尿病，它有更强的遗传性和环境因素，其基因和环境因素的多样性造成了2型糖尿病个体的异质性的特点。目前，多数研究者认为2型糖尿病发病的主要原因是周围组织对胰岛素的抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低等）和β细胞的功能缺陷。多年来，胰岛素抵抗和β细胞的功能缺陷在2型糖尿病发病过程的重要性一直存在争议，据目前的研究来看，越来越多的研究倾向于后者，认为β细胞功能缺陷是糖尿病发生发展最核心的环节。β细胞功能缺陷主要表现为β细胞数量的减少和胰岛素分泌异常。因此探讨影响β细胞的数量和β细胞的功能的原因以及机制，成为全球糖尿病研究领域的研究焦点。

一般情况下，成人的胰腺大约有100万个胰岛，每个胰岛由四种不同类型的内分泌细胞组成，主要包括占比最多、分泌胰岛素的β-细胞（60%-80%），其次是分泌胰高血糖素的α细胞（20%-30%），分泌促生长素抑制素的δ细胞（5%-15%），以及分泌胰多肽的PP细胞。β细胞的数量主要由四种机制调控：包括细胞凋亡（程序性细胞死亡），细胞大小（扩张），复制（已分化β细胞的有丝分裂）和新生（前体细胞的发育成熟）。任何一种调控机制的变化都会直接影响β细胞的数量。这四种调控机制可根据发育的不同阶段或体内代谢的需求发生变化。

正常情况下，成人的胰岛β细胞有0.5%的凋亡率，凋亡细胞的数量可以通过β细胞增生进行补偿，从而机体内胰岛β细胞数量的平衡。肥胖和胰岛素体抗都可以通过细胞增生，细胞变大增加胰岛β细胞的数量。然而，事实上，胰岛素抵抗状态或糖尿病状态下，胰岛β细胞的数量却是明显减少的，研究认为，在小鼠糖尿病模型动物发病的过程中，胰岛β细胞功能的缺陷的主要原因是胰岛β细胞的自我更新和细胞调亡不平衡。然而，胰岛β细胞的功能障碍与凋亡的β细胞数量不成比例。对此，没有人给出一个合理的解释。至2012年，CELL杂志发表的一篇文章，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过小鼠模型证实了胰岛β细胞并没有凋亡，而是去分化为胰腺前体细胞类型。