[发明专利]增强淋巴功能的方法

说明书

本申请是申请日为2007年1月18日、中国申请号为200780009605.5、发明名称为“增强淋巴功能的方法”的发明申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年1月18日提交的美国申请序列号60/760,328的优先权，其整体加入本文作为参考。

背景

淋巴管系统由密集的薄壁毛细管网组成，其从细胞间隙排出富含蛋白质的淋巴。其主要作用包括维持组织液的动态平衡以及介导传入的免疫应答(Oliver等(2002)Genes Dev.16:773-83;Witte等(2001)Microsc.Res.Tech.55:122-45)。淋巴管的一种已知功能是从正常的和炎症的组织排出组织液(Kunstfeld等(2004)Blood104:1048-57)。

概述

我们报导了鼠皮肤的急性和慢性UVB照射均导致明显的淋巴管扩张。令人惊讶地，通过活体淋巴管造影术(lymphangiography)检测到这些扩张的淋巴管功能减弱并且是超透性的(hyperpermeable)。在UVB照射的表皮中，血管内皮生长因子(VEGF)-A的表达水平提高，但已知的淋巴管生成(lymphangiogenesis)因子VEGF-C或-D的表达水平没有提高。急性UVB照射后，转基因小鼠表皮中VEGF-A的定向过表达导致淋巴管的扩张和渗漏增强，而VEGF-A信号传导的系统性阻断很大程度上防止了UVB诱导的淋巴管异常和光损伤。这些发现共同显示淋巴管是UVB诱导的皮肤光致损伤的靶标，VEGF-A介导淋巴管功能的损伤并因此引发了UVB照射对皮肤的不良影响。

一个方面，本说明书描述了通过降低皮肤中例如脸、胸部、颈、手或身体其它区域的皮肤中VEGF-A的活性或水平而减轻UVB诱导的皮肤损伤的方法。这些方法可以进一步包括提高皮肤中淋巴管生成因子(lymphangiogenic factor)例如VEGF-C或VEGF-D的活性或水平。

另一方面，本说明书描述了通过降低VEGF-A的活性或水平而减轻水肿的方法。

又一方面，本说明书描述了通过促进淋巴功能而减轻UVB诱导的皮肤损伤的方法，例如脸、胸部、颈、手或身体其它区域上的皮肤损伤。

再一个方面，本说明书描述了筛选VEGF-A活性的抑制剂的方法，该方法包括：提供具有跨膜受体的细胞，所述跨膜受体能结合VEGF-A并对其作出应答；在待测化合物例如天然产物或提取物的存在下，将所述细胞与包括VEGF-A或其片段的多肽接触；并评估所述多肽与所述细胞的结合，其中抑制所述多肽与所述细胞的结合的待测化合物是VEGF-A活性的抑制剂。

再一个方面，本说明书描述了筛选VEGF-A活性的抑制剂的方法，该方法包括：提供第一多肽(a first polypeptide)，该多肽包括能够结合VEGF-A的跨膜受体的部分；在待测化合物例如天然产物或提取物的存在下将所述多肽与包括VEGF-A或其片段的第二多肽接触(a second polypeptide)；并评估所述第一多肽与所述第二多肽的结合，其中抑制所述第一多肽与第二多肽的结合的待测化合物是VEGF-A活性的抑制剂。

又一方面，筛选VEGF-A表达的抑制剂的方法包括：(a)提供具有VEGF-A启动子区的细胞；(b)将所述细胞暴露于UVB照射；(c)在b)之前、期间或之后，将所述细胞与待测化合物例如天然产物或提取物接触；和(d)测定由所述启动子区引导的表达，其中减弱表达的待测化合物是VEGF-A表达的抑制剂。

一个方面，本说明书描述了治疗具有UVB-诱导的皮肤损伤的对象的方法，所述皮肤损伤例如脸、胸部、颈、手或身体其它区域上的皮肤损伤。所述方法包括为所述对象施用治疗学有效量的VEGF/VEGFR调节剂。