[发明专利]曲匹地尔或其药学上可接受的盐在制备防治肺动脉高压药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及曲匹地尔(Trapidil，N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine)一种新用途，具体涉及曲匹地尔在防治肺动脉高压疾病中的用途。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久性增高。早期最常见的症状为呼吸困难，随着病情的加重，可出现心脏瓣膜损害及右心衰竭。肺动脉高压患者75％病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1.9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。肺动脉高压是临床上危害最严重的心血管疾病之一。目前临床用于肺动脉高压的治疗药物主要包括：前列环素及其类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、免疫抑制剂等。这些药物存在价格高、用药不便（有些需静脉给药）、疗效不高等缺点，亟需开发新型的防治肺动脉高压的药物。

曲匹地尔（5-甲基-7-二乙胺基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶，N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine）为冠脉扩张剂，已用于冠心病，心绞痛发作和心肌梗塞。本发明人发现曲匹地尔可显著改善肺动脉高压动物肺血管重构，减轻右心室肥厚和右心衰，改善肺动脉高压动物的生存质量（提高进食、进水量），提高肺动脉高压动物的生存率，在此基础上，本发明提出了曲匹地尔及其结构类似物可作为一类新型防治肺动脉高压的药物，用于防治肺动脉高压。

发明内容

本发明的目的之一是提供曲匹地尔(Trapidil，5-甲基-7-二乙胺基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶，N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine)在防治肺动脉高压疾病的应用；

本发明的目的之二是提供曲匹地尔(Trapidil，N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine)其药学上可接受的盐或以其为基础进行改造后的，仍具有防治肺动脉高压作用的类似物在制备防治肺动脉高压药物中的应用。

为了达到以上目的本发明采用了以下技术手段：

1、构建肺动脉高压疾病大鼠模型：在本发明的一个具体实施例中，所述的肺动脉高压疾病模型由野百合碱（Monocrotaline）所诱导。

2、通过腹腔注射曲匹地尔后，观察肺动脉高压大鼠模型的皮毛、饮食、精神、活动、死亡等状况。

3、研究发现，曲匹地尔能够显著改善野百合碱诱发肺动脉高压大鼠肺血管重构，减轻右心室肥厚和右心衰，改善肺动脉高压动物的生存质量（提高进食、进水量），提高肺动脉高压动物的生存率，即本发明通过研究发现了曲匹地尔(Trapidil)具有防治肺动脉高压疾病的作用。

因此，在此研究的基础上，本发明提出了曲匹地尔(5-甲基-7-二乙胺基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶，N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]Triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine)或其药学上可接受的盐在制备防治肺动脉高压药物中的应用，以及以其为基础进行改造后的，仍具有防治肺动脉高压作用的类似物在制备防治肺动脉高压药物中的应用；

其中曲匹地尔(Trapidil)的化学结构式如式I所示：

式I

进一步的，本发明还提出了一种用于防治肺动脉高压的药物组合物，其特征在于其有效成分包括曲匹地尔或其药学上可接受的盐或以其为基础进行改造后的，仍具有防治肺动脉高压作用的类似物。

更进一步的，本发明还提出了所述的药物组合物在在制备防治肺动脉高压药物中的应用。

附图说明

图1为对照组、野百合碱模型组以及曲匹地尔治疗组在不同天数时的动物的生存率，说明曲匹地尔能够提高肺动脉高压动物的生存率；

图2为对照组、野百合碱模型组以及曲匹地尔治疗组在不同天数时的大鼠右心室肥厚情况，说明曲匹地尔可显著抑制肺动脉高压大鼠右心室肥厚；

图3为对照组、野百合碱模型组以及曲匹地尔治疗组在不同天数时的大鼠进食量、进水量以及体重变化图，说明野百合碱引起大鼠进食、进水量逐渐下降，曲匹地尔用药治疗后可显著抑制体重下降，增加大鼠的进食和进水量；