[发明专利]治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗多样性硬化病的药物芬戈莫德及其盐酸盐的新晶型及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

芬戈莫德(fingolimod)，化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇，其盐酸盐结构式如式(1)所示：

美国专利US5604229公开了其结构和用途，具有免疫抑制作用，可用于治疗多发性硬化病。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、熔点、流动性、溶出度、生物等效性等方面可能会有不同，对药物的稳定性、生物利用度、疗效等也会产生影响。因此，在药品研发中，需要全面考虑药品的多晶型问题。

在PCT申请WO2010055028中，申请人公开了芬戈莫德盐酸盐的多种晶型，在PCT申请WO2011009634和WO2012070059中也公开了多种晶型，虽然这些文献公开了多种晶型，但因不同晶型对化合物的理化性质等存在重要影响，仍然存在必要性来研究芬戈莫德和/或其盐酸盐的晶型，以寻找稳定易于储存、具有较好流动性和低粘性、较好粒径等有优越理化性质、适于制剂使用的新晶型。

发明内容

定义：

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。

“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于2%，或少于1%，或少于0.5%，或少于0.1%，或少于0.01%。

X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰显示在图中。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图（XRPD）的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

“溶解溶剂”是指在该溶剂中，芬戈莫德或其盐酸盐的溶解度大于1克/升，大于2克/升，大于3克/升，大于4克/升，大于5克/升，大于6克/升，大于7克/升，大于8克/升，大于9克/升，大于10克/升，大于15克/升，大于20克/升，大于30克/升，大于40克/升，大于50克/升，大于60克/升，大于70克/升，大于80克/升，大于90克/升，或者大于100克/升。在一些实施例中，芬戈莫德或其盐酸盐在溶解溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度。在某些实施例中，以在溶解溶剂中的溶解度为计算基础，芬戈莫德或其盐酸盐在溶解溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，或者90%。在某些实施例中，芬戈莫德或其盐酸盐在溶解溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，或者90%。

“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中，芬戈莫德或其盐酸盐在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。

“室温”是指温度在大约18-30℃，或大约20-25℃，或大约22℃。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。