[发明专利]一种2-甲胺基嘧啶盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2-取代嘧啶盐酸盐的合成方法，特别涉及一种2-甲胺基嘧啶盐酸盐的合成方法。 

技术背景

嘧啶及其衍生物是一类具有良好生物活性的杂环化合物，广泛用于抗生素、镇静催眠药以及新型嘧啶系超高效除草剂的合成，因其具有结构简单和多种生物活性（如杀菌，除草）等特点而在农药和医药中占有非常重要的地位，并广为人们研究。同时研究表明，某些杂环中间体通过一定的连接方式引入嘧啶环，可以改善其活性，将获得新的具有生物活性的化合物。2-甲胺基嘧啶盐酸盐是一种重要的医药中间体，主要用于抗菌剂、杀虫剂、酶抑制剂、金属腐蚀抑制剂、机械防污剂和抗氧剂的合成，同时还可作为配体被广泛应用于金属配合物的制备。 

目前，制备2-甲胺基嘧啶盐酸盐的方法主要为：以2-氰基嘧啶为原料，在催化剂雷尼镍和氢气的条件下与氨水反应制得2-甲胺基嘧啶，由于2-甲胺基嘧啶不稳定，故会加入盐酸得到2-甲胺基嘧啶盐酸盐。反应方程式为： 

该方法反应要求苛刻，要在高压釜中进行，同时要用雷尼镍做催化剂，危险易燃，成本较高，且副产物较多，收率很低。 

发明内容

针对现有技术中反应周期长、产品收率低、合成困难等不足，本发明提供了一种工艺简单、生产周期短、收率高、产品纯度高的2-甲胺基嘧啶盐酸盐的合成方法，采用易得的2-氯甲基嘧啶为起始原料，经过胺化，醇解反应制得2-甲胺基嘧啶盐酸盐。具体合成路线如下： 

其具体步骤为： 

（1）在反应器中加入2-氯甲基嘧啶，室温下加入溶剂I，搅拌下滴加胺化试剂，0.5-1小时滴毕，于15-20℃搅拌反应5-8小时，抽滤，得固体； 

（2）将固体加入溶剂II中，于20-30℃搅拌反应10-16小时，抽滤，得2-甲胺基嘧啶盐酸盐粗品，粗品用溶剂Ⅲ重结晶得白色粉状产品； 

其中所述溶剂I为二氯甲烷或二氯乙烷； 

所述溶剂II为质量分数为20-30%的氯化氢乙醇溶液； 

所述溶剂Ⅲ为甲醇或乙醇； 

所述步骤（1）中胺化试剂为六亚甲基四胺的二氯甲烷溶液或六亚甲基四胺的二氯乙烷溶液； 

步骤（1）中2-氯甲基嘧啶与溶剂I的质量比为1:4-8，以纯物质的摩尔比计，所述步骤（1）中2-氯甲基嘧啶：六亚甲基四胺=1:1.05-1.1； 

步骤（2）中步骤（1）所得的固体与溶剂II的质量比为1:2-5。 

首先，在反应器中加入2-氯甲基嘧啶，室温下加入溶剂I，搅拌下滴加胺化试剂，0.5-1小时滴毕。由于整个反应过程反应温度很低，且溶剂I需要对2-氯甲基嘧啶和六亚甲基四胺有较好的溶解度，以利于反应，也需要对产品有较小的溶解度，所以溶剂I选择中低沸点的非极性溶剂二氯甲烷或二氯乙烷，优选沸点较低易挥发的二氯甲烷。该过程中，若溶剂I的加入量过多会造成浪费，且会降低反应物浓度导致反应速率下降；若溶剂I的加入量过少，则反应进行不完全，影响产品的收率，经发明人多次试验确定，2-氯甲基嘧啶与六亚甲基四胺的二氯甲烷溶液中的二氯甲烷或六亚甲基四胺的二氯乙烷溶液中的二氯乙烷的质量比为1:2-6，2-氯甲基嘧啶与溶剂I的质量比为1:4-8。 

胺化试剂为六亚甲基四胺的二氯甲烷溶液或是六亚甲基四胺的二氯乙烷溶液，胺化试剂若以六亚甲基四胺固体形式直接加入，会发生剧烈反应，造成冲料，影响收率，因此将六亚甲基四胺溶于溶剂后形成溶液状态，以滴加方式加入，可以控制反应程度，保证反应的顺利进行，其中溶解六亚甲基四胺的溶剂与溶剂I保持一致以发挥最佳 效果，发明人经过长期试验摸索发现，以纯物质的摩尔比计，2-氯甲基嘧啶：六亚甲基四胺=1:1.05-1.1时，取得较好的反应结果，若摩尔比低于1.05，则会造成2-氯甲基嘧啶过量，导致2-氯甲基嘧啶反应不完全，降低产率；若摩尔比高于1.1，不会对反应起到明显的促进作用，若滴加时间小于0.5小时会导致反应过程过于剧烈，若滴加时间大于1小时会造成时间的浪费，因此滴加时间控制在0.5-1小时。 

15-20℃搅拌反应5-8小时，反应过程中无色反应液变浑浊，随着反应的进行，析出大量白色固体，反应完毕，抽滤，得固体。该反应过程中，反应温度为15-20℃，若反应温度低于15℃，则会导致反应不充分，影响收率；若反应温度高于20℃会造成能量上的浪费，经发明人多次试验确定，选用20℃为最佳反应温度。