[发明专利]LGR4基因用于筛选治疗肥胖的药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域，具体为应用LGR4基因作为药物靶点，筛选治疗肥胖的药物。

背景技术

肥胖是一种脂肪过度堆积所导致的慢性非传染性疾病。世界卫生组织的统计数据表明，其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，肥胖也是2型糖尿病、心血管疾病及肿瘤等疾病的重要危险因素，严重危害社会公共卫生，造成巨大的社会负担。因此对肥胖干预靶点的研究具有强烈的紧迫性和极大的社会价值。

脂肪组织是调节机体能量代谢的重要器官，根据功能不同主要可以分为两种：一种是白色脂肪组织（white adipose tissue,WAT），一种是棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)。白色脂肪组的主要功能是将富余的能量以甘油三酯的形式储存起来，棕色脂肪组织的主要功能则是通过氧化脂肪酸来产热。

LGR4系G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，位于染色体11p14区段，全长约106Kb，含18个外显子，编码951个氨基酸，其中胞外548个氨基酸残基，富含亮氨酸，有5个糖基化位点，又属于糖蛋白激素受体。近年研究将糖蛋白激素受体分为三类：第一类为经典糖蛋白激素受体，包括FSHR（LGR1）、LHR（LGR2）、TSHR（LGR3）；第二类包括LGR4、LGR5和LGR6，目前对这类受体的功能所知甚少；第三类包括LGR7（relaxin/insulin-like family peptide receptor1，RXFP1）和LGR8（RXFP2）。前期研究认为糖蛋白激素受体类的主要功能参与机体发育和生殖功能，但是最近几年随着干细胞及相关领域的不断进展，对LGR4-6的认识亦日益深入全面。研究表明，LGR4可通过cAMP/PKA通路调控下游基因Atf4表达从而参与骨形成与重建；另外,LGR4敲除后下调靶基因Pitx2的表达，导致小鼠眼前段发育不良；LGR4还可通过激活Gs亚单位，增加细胞内cAMP水平，激活PKA信号通路，从而调控雌激素受体（ER）表达，进而参与附睾和曲细精管的发育。

发明内容

本发明旨在提供LGR4基因的新用途。

本发明的技术方案为，将LGR4基因作为分子靶点或药物作用靶点，用于筛选或制备治疗肥胖、降低体内脂肪的药物。

该基因可以用于筛选或制备治疗遗传性和非遗传性肥胖的药物。

本发明建立Lgr4基因敲除的小鼠模型，通过表型观察，发现基因突变小鼠体重明显减轻，糖耐量改善，并能抵抗高脂饮食诱导的肥胖和遗传性肥胖，以及肥胖所引起的代谢危害。

在摄入同样食物甚至更多食物的情况下，Lgr4基因突变小鼠体重及体内脂肪比野生型降低很多。进一步研究表明Lgr4基因突变小鼠能量消耗明显增加，并且体脂含量及白色脂肪组织重量显著减少。

同时，在肥胖患者和正常人群对照中对Lgr4最后一个外显子进行测序本发明发现了人LGR4基因一个功能型低频SNP（A750T）与人类肥胖的相关性，具有统计学意义。结合人群数据研究，将该基因作为分子靶点和药物研发靶点，用于筛选和制备治疗促进白色脂肪棕色化的药物，这些药物可促进代谢水平的提高，增加能量消耗，从而治疗肥胖，降低体内脂肪和血糖。本发明为肥胖治疗提供了一个新靶点，有良好的应用前景。

附图说明

图1为正常饮食下LGR4基因突变小鼠（m/m）与野生型小鼠（WT）体重、体脂与实体组织含量及附睾旁白色脂肪（eWAT）、腹股沟白色脂肪（iWAT）和棕色脂肪（BAT）含量比较

图2为正常饮食下LGR4基因突变小鼠（m/m）与野生型小鼠（WT）代谢指标的比较（A为40周龄时血糖水平，B为不同禁食时间的空腹血糖水平，C为血清总胆固醇水平、D为血清总甘油三脂水平，E为葡萄糖耐量，F为胰岛素敏感性，G为血清胰岛素水平

图3为高脂饮食下LGR4基因突变小鼠（m/m）的代谢水平

图4为LGR4基因突变小鼠（m/m）的摄入能量和消耗能量代谢水平研究

图5为实施例3中，LGR4基因与人类肥胖的相关性

具体实施方式

实施例1建立LGR4基因敲除小鼠