[发明专利]聚乙二醇‑环辛炔衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇衍生物，尤其是涉及一种具有环辛炔链末端的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物，以及由该活性衍生物制备的凝胶。

背景技术

聚乙二醇是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。聚乙二醇能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。

在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围。使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。

聚乙二醇活性衍生物在很多文献中均有报道。美国专利No.5252714描述了线性聚乙二醇的丙醛衍生物。美国专利No.5672662描述了制备线形聚乙二醇的丙酸和丁酸以及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。美国专利No.5643575描述了一种U形结构的聚乙二醇衍生物。日本专利JP11263834A描述了线性聚乙二醇丙胺衍生物。美国专利No.6664331描述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美国专利No.6864327描述了直链聚乙二醇异官能团衍生物的制备方法。

目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，聚乙二醇及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将聚乙二醇键合到药物分子的尝试在近十几年中得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如，它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物,表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。

点击反应（click reaction）是一类具有定量、快速、高效和立体选择性、很少甚至没有副产物生成、反应条件温和、不受相连的其他基团影响等特点的化学反应。目前，点击化学已经渗透到各个研究领域。其中，传统的点击反应是指铜(Ⅰ)催化的叠氮化物和端炔的1,3-偶极环加成反应（CuAAC）。但是，过渡态金属铜(Ⅰ)可以诱导病毒或寡核苷酸的降解，并且铜(Ⅰ)作为催化剂具有细胞毒素，应排除生物体内的应用。另外，传统的点击反应所常用的铜(Ⅱ)试剂会损伤红细胞引起溶血和贫血，这使传统的点击反应在生物医药方面的应用受到了很大程度的限制。事实上早在1961年，Witting在“Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine,I”及“Zur Existenz niedergliedriger Cycloalkine,II”中就提出苯基叠氮与环辛炔能够发生无铜催化的click反应。然而大多数传统的环辛炔试剂又不具有良好的水溶性，这也在一定程度上限制了其在生物医药方面的应用。

本发明的目的在于提供的一种新型的聚乙二醇-环辛炔活性衍生物。这种聚乙二醇衍生物通过对环辛炔类化合物进行PEG化能够改善环辛炔类化合物的水溶性，同时，这种聚乙二醇-环辛炔活性衍生物可以与叠氮化合物发生无铜催化的点击反应，使其能够成为药物修饰的良好载体。另外，其中的多分支臂聚乙二醇-环辛炔活性衍生物还可以在适当条件下形成凝胶，使该环辛炔活性衍生物在医疗器械领域同样拥有良好的前景。

发明内容

本发明的一个方面提供一种通式Ⅰ的聚乙二醇-环辛炔衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-环辛炔衍生物包括PEG、环辛炔端基Q以及在所述PEG与所述环辛炔端基Q之间的连接基团X，

其中，

所述PEG为数均分子量150～80,000，具有包含-(CH₂CH₂O)_m-的直链、树形、星形或超支化结构的聚乙二醇；