[发明专利]去乙酰化酶抑制剂在制备促进胰岛素分泌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及去乙酰化酶抑制剂在制备促进胰岛素分泌药物中的应用。

背景技术

蛋白乙酰化是重要的翻译后修饰手段，分别由乙酰基转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）催化乙酰辅酶A来源的乙酰基与蛋白质肽链中赖氨酸残基的结合及解离过程。最初发现组蛋白和某些核转录因子的乙酰化修饰参与调控基因的转录表达，随着蛋白质组学新方法的出现，越来越多存在乙酰化修饰的蛋白质被发现，几乎涉及所有细胞功能相关生物学过程的调节。研究发现除了通过组蛋白和转录因子调节基因转录之外，蛋白乙酰化修饰还可以通过广泛影响酶蛋白功能状态而对多条代谢通路实现快速调节，对细胞代谢及生长的影响广泛而深刻，开拓了细胞代谢调节领域新的研究模式和研究方向。

糖尿病是严重危害人类健康的主要慢性疾病之一，目前全球糖尿病患者的数量约为2亿4千万，且患病率仍在增加，其中2型糖尿病患者占90%-95%。2型糖尿病患者如果血糖情况控制不理想，比较容易受到糖尿病多种并发症的骚扰，患者会出现双目失明、尿毒症、肢体残疾及心脑血管疾病。所以2型糖尿病及其并发症严重危害人类健康，给社会带来了巨大的经济负担。2型糖尿病严重危害人类健康，胰岛功能紊乱是其发生和发展过程中的重要环节，因此对胰岛功能调节机制的研究及保护因子的寻找不仅对深入了解2型糖尿病的发病过程有重要意义，而且对于该疾病的预防和治疗也具有实际意义。乙酰化广泛参与调节细胞代谢和生长等一系列研究成果的发表，为胰岛功能的研究提供了新的科研思路，在对代谢变化非常敏感的β细胞中，蛋白乙酰化是否参与调节胰岛素分泌还知之甚少。

随着乙酰化调节代谢的机制研究日益受到关注，多种去乙酰化酶抑制剂相继问世，在蛋白乙酰化研究中应用广泛，为深入了解蛋白乙酰化对细胞代谢和相关功能的影响及其调节机制提供了研究工具。

去乙酰化酶可分为四大类：HDACⅠ、HDACⅡ、HDACⅢ和HDACⅣ。HDACⅠ、HDACⅡ和HDACⅣ类去乙酰化酶以Zn²⁺为辅基，HDACⅢ又称sirtuin，以NAD⁺为辅酶。尼克酰胺(Nicotinamide,NAM)是sirtuin家族的抑制剂，曲古抑菌素A（trichostatin A,TSA）是HDACⅠ、Ⅱ的抑制剂，关于去乙酰化酶抑制剂与胰岛素分泌关系的研究目前尚没有文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供去乙酰化酶抑制剂在制备促进胰岛素分泌药物中的应用。

所述去乙酰化酶抑制剂为抑制HDACⅠ、HDACⅡ或HDACⅢ类的去乙酰化酶的抑制剂。

所述去乙酰化酶抑制剂为尼克酰胺。

所述去乙酰化酶抑制剂为尼曲古抑菌素A。

蛋白乙酰化是蛋白翻译后修饰的主要方式之一，对蛋白功能有重要的调节作用。近几年的蛋白质组学研究表明，在哺乳动物细胞中有大约2200个蛋白质受乙酰化修饰，这些受乙酰化调节的蛋白质除了组蛋白，还包括转录因子、激酶、泛素连接酶、核糖体蛋白质、代谢酶等，广泛参与调节基因转录，细胞周期，DNA损伤修复，细胞骨架重塑，细胞自噬及代谢等，足见乙酰化修饰对细胞生命活动的重要性。在受乙酰化调节的蛋白质中，代谢通路的催化酶占相当大的比例，在肝脏，参与糖酵解，糖异生，三羧酸循环，脂肪酸合成，尿素循环及糖原代谢的几乎所有酶都受乙酰化调节，氧化磷酸化及氨基酸代谢的许多酶也受乙酰化调节。酶蛋白的乙酰化修饰可改变酶活性或稳定性，广泛参与调节细胞代谢，可见乙酰化修饰在代谢调节中有重要的作用。

组蛋白是最早发现的受乙酰化调节的蛋白质，其乙酰化修饰参与调控基因的转录，组蛋白的乙酰化修饰是在乙酰基转移酶和去乙酰化酶催化下进行的。哺乳动物的去乙酰化酶根据与酵母去乙酰化酶的同源性分为四种类型，即HDAC Ⅰ、HDACⅡ、HDACⅢ和HDACⅣ。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDAC以Zn²⁺为辅助因子，HDAC Ⅲ又称为Sirtuins，以NAD⁺为辅基。