[发明专利]基于近红外量子点的肿瘤靶向诊疗系统及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及生物医学领域，具体涉及一种基于近红外量子点的肿瘤靶向诊疗系统，及其制备方法。

【背景技术】

癌症是威胁人类生命健康的主要疾病。研究表明实体肿瘤若无新生血管提供氧气和营养，仅能生长至直径2-3mm大小，肿瘤的恶性度随着血管的增多而增加。肿瘤微血管密度(MVD)是评估肿瘤血管生成的金标准，是反映肿瘤增殖能力、侵袭性及恶性度的一个重要的生物学指标。受肿瘤微环境影响，肿瘤血管内皮细胞始终处于增生活跃期，多种表面受体及蛋白(如α_Vβ₃整合素受体、血管内皮生长因子受体VEGFR等)较正常血管内皮细胞异常高表达。

目前，通过免疫组织化学方法检测肿瘤组织的MVD或血管内皮生长因子(VEGF）蛋白表达成为评价肿瘤血管新生的常用方法，但检测需要在肿瘤区反复进行有创性活检，且有限的肿瘤检测范围不能获得完整的立体血流灌注信息。虽然有研究表明，利用磁共振、计算机X射线断层扫描(CT)可以实现肿瘤血管生成的灌注成像，但需要大量造影剂、数据采集及后处理时间长、价格昂贵，并且对人体也存在潜在的危害。此外，也有研究者利用放射性核素对肿瘤新生血管进行靶向成像，虽然核素成像具有较高的灵敏度，但其空间分辨率比较差，肿瘤血管成像并非最佳，并且也存在放射性危害等缺点。

目前，肿瘤的治疗主要依靠化疗、手术和放疗等医疗手段。手术治疗主要是尽可能的切除肿瘤病灶，对早期肿瘤患者有非常好的治疗效果，但是多数恶性肿瘤发现时已处于中晚期，病人身体状况差，手术治疗变成了鸡肋。放射治疗是用放射线杀死病灶中的肿瘤细胞，和手术治疗一样，放射治疗很难根治肿瘤并不适合中晚期肿瘤危重患者。以全身治疗为主的化学药物治疗，因在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤了机体内的正常细胞，对患者有严重的药物副作用。

近几年来，既能减少对正常组织的损伤，又能有效的杀伤肿瘤细胞的肿瘤靶向系统研究日益成为肿瘤治疗研究中的新兴领域。

活体荧光成像技术具有成像速度快、灵敏度高、绿色等特点，让研究人员能够在活体层次观察体内的生理及病理变化过程，是现代生物医学研究强有力的诊断手段。近年来随着近红外荧光成像理论及技术的引入，其较可见光良好的穿透深度和低成像信噪，使得活体荧光成像技术由基础研究逐步向临床转化。其中具有量子产率高、生物相容性好、比表面积大和易于表面官能化修饰的近红外量子点，已经普遍应用于生物医学研究中，为肿瘤诊断和治疗提供了新的思路。

如何将靶向药物与活体荧光成像技术相结合，以实现可视化肿瘤诊断与治疗，仍是巫待解决的问题。

【发明内容】

本发明旨在解决现有技术中的以上问题，提供一种将靶向药物与活体荧光成像技术相结合的可视化肿瘤靶向诊疗系统。

本发明一方面提供一种基于近红外量子点的肿瘤靶向诊疗系统，包括:由近红外量子点构成的内核;包覆在所述内核表面的改性PEG分子，所述改性PEG分子的改性修饰官能团包括氨基、羧基、巯基，或它们的任意组合;通过化学交联与所述改性PEG分子偶联的肿瘤血管靶向分子;以及组装在所述肿瘤靶向诊疗系统中的抗肿瘤血管生成药物，其中所述化学交联为氨基-羧基交联、巯基-巯基交联，或它们的任意组合。

所述肿瘤靶向诊疗系统中，以摩尔计，所述近红外量子点:所述改性PEG分子:所述肿瘤血管靶向分子:所述抗肿瘤血管生成药物的比例可以为(1-10):(10-50000):(1-50000):(10-100000)。

所述近红外量子点可以为Ag₂Se、Ag₂S、InAs、InAs_xP_1-x、InSb、GaSb、FeS₂，以及它们的任意组合。

所述改性PEG分子通过疏水-疏水作用力包覆于所述近红外量子点表面，并且所述近红外量子点还具有疏水性表面配体，或者所述改性PEG分子通过化学交联偶联在所述近红外量子点表面，并且所述改性PEG分子一端或两端各自带有羧基、氨基，巯基官能团，或它们的任意组合。

所述改性PEG分子还可以具有例如烷氧基-OC_nH_2n+1修饰官能团，C_nH_2n+1为C_1-18的直链或支链烷基。

所述肿瘤血管靶向分子可以选自RGD短肽、抗血管内皮生长因子受体的抗体、特异识别VEGF的小分子核酸、可溶性VEGF的受体、针对VEGF信号通路的小分子抑制剂，或它们的任意组合。