[发明专利]4-苯基-吡咯烷酮的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药原料中间体合成技术领域，具体涉及4-苯基-吡咯烷酮的合成方法。

背景技术

4-苯基-吡咯烷酮的化学式为：C₁₀H₁₁NO，是合成化学药物卡非多的重要中间体原料。卡非多在缓解情绪紧张和降低抑郁等方面有良好的效果，可作为一种抗抑郁药，镇痛药，肌肉松弛剂和心理刺激的药物。其合成方法均是将4-苯基-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应然后再胺解得到。因此制备纯的4-苯基-吡咯烷酮显得尤为重要。

文献(Polish Journal of Chemistry，83(9)，1629-1636；2009)以苯乙腈为原料，在-78℃，异丙基氨基锂的条件下，与溴乙酸乙酯反应合成出3-腈基-苯丙酸乙酯，然后再在CoCl₂/NaBH₄下还原，自缩合得到4-苯基-吡咯烷酮。此方法中3-腈基-苯丙酸乙酯的合成条件苛刻，不易大量生产。文献(IP.com Journal，11(12A)，4；2011)以4-硝基-3-苯基丁酸甲酯为原料在H₂/Ni合成出4-苯基-吡咯烷酮，此方法原料不易获得。文献(Organic Reactions(Hoboken，NJ，United States)，31，1984)以苯乙腈为原料，与氯乙酸乙酯在冠醚碳酸钾的条件下合成出了3-腈基-苯丙酸乙酯，但收率偏低，只有45％。选择合适的工艺条件合成出3-腈基-苯丙酸乙酯是合成4-苯基-吡咯烷酮的关键。

在本发明中，我们已经开发了用于制备纯的4-苯基-吡咯烷酮的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的卡非多中间体4-苯基吡咯烷酮的合成工艺。

本发明的目的是这样达到的，4-苯基吡咯烷酮的合成工艺，其是将溴乙酸乙酯在碱性条件下与苯乙腈反应，得到3-腈基-苯丙酸乙酯。然后将3-腈基-苯丙酸乙酯经Raney-Ni催化加氢得到4-氨基-3苯基丁酸乙酯。最后在回流温度下4-氨基-3-苯基丁酸乙酯自身缩合生成4-苯基吡咯烷酮。

在本发明的一个具体的实施例中，所述的溴乙酸乙酯与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.1∶1。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠；碱与苯乙腈的摩尔比为1∶1～1.2∶1，所述的有机溶剂为四氢呋喃，N，N二甲基甲酰胺，甲苯等。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述的Raney-Ni与3-腈基-苯丙酸乙酯的质量比为1∶5～1∶10。

本发明的优点是：

1、通过调节第一步反应的反应条件，使得溴乙酸乙酯与苯乙腈的用量达到相对最少的量，同时保证了收率及纯度。

2、通过调节催化加氢反应的反应条件，使得催化剂Raney-Ni与3-腈基-苯丙酸乙酯的用量达到相对最少的量，同时保证了收率及纯度。

3、采用一锅多步法完成催化加氢和缩合反应，节约的溶剂和简化了后处理。

4、整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达64.8％；反应所用溶剂均可回收套用，环境污染程度低。

附图说明

附图为卡非多中间体4-苯基吡咯烷酮的合成反应式。

具体实施方式

以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

3-腈基-苯丙酸乙酯的制备

反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.2g(0.05mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.12g，收率80％。

实施例2

3-腈基-苯丙酸乙酯的制备

反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.4g(0.058mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6mL(0.05mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.00g，收率78.8％。

实施例3

3-腈基-苯丙酸乙酯的制备

反应瓶中加入5.74mL(0.05mol)苯乙腈和10mL四氢呋喃，缓慢加入1.2g(0.05mol)NaH，室温反应0.5h，缓慢加入6.6mL(0.055mol)溴乙酸乙酯，继续反应8h，过滤，浓缩滤液得8.32g，收率82％。