[发明专利]一种注射用脂肪组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及注射用脂肪组合物、其制备方法及用途。

背景技术

脂肪乳注射液(lipid/fat emulsion)，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础。

由于能够快速地补充机体能量和必需脂肪酸，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定，静脉脂肪乳剂在临床上已经广泛地被自身不能通过嘴和脾胃得到充分营养的病人所接受。近年来，脂肪乳注射液的研究不再局限于非胃肠道给药和营养补给的应用上，由于其安全性好，对静脉无刺激性，粒径小且分布均匀，乳化后所形成的脂肪微粒与天然乳糜微粒极其相似，容易被人体吸收利用，稳定性好，具有一定的靶向性等优点，用脂肪乳作为药物载体的给药系统越来越受关注。

临床上不少药物水溶性差，注射给药时常常需要采用潜溶剂(含有机溶剂)或使用大量的增溶剂，而使用潜溶剂的药物在释放过程中会引起药物的再沉淀，并且有机溶剂会产生毒性，如许多增溶剂会引起生物膜形态的改变，造成组织损害。脂肪乳是这类药物的良好载体，它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中。在含药静脉注射用脂肪乳剂中，大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。静脉注射用脂肪乳剂不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小；同时，外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性；另外，静脉注射用脂肪乳剂具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。静脉注射用脂肪乳剂是亚微型微粒分散体系，其平均粒径0.2μm左右，不会堵塞毛细血管，作为药物载体具有明显的淋巴系统和单核-巨噬细胞系统(MPS)靶向性，能够在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区)聚集，即增强透过和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR)，从而具有天然的被动靶向作用。电子显微镜技术显示，脂肪乳给药体系可通过细胞内吞作用进入活性炎性细胞(如巨型吞噬细胞、中性粒细胞)、血管内皮细胞、肿瘤细胞(如：MM46细胞，Kupffer’s细胞)；流式细胞技术显示脂肪乳给药体系也可被活性T淋巴细胞摄取。脂肪乳给药体系由于其优越的安全性、稳定性及生物相容性，是一种理想的药物载体。

脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯(medium chain triglycerides，MCT)或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微射流机进行二次乳化，得到终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产(赵明明，苏敏，唐星，(2010)沈阳药科大学学报，12：1014-1022；刘志宏，宋洪涛，(2009)拜放军药学学报，25：527-530)，其中尤以高压均质法最为普及。

作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90％粒径累计值不得大于0.6μm(1μm等于1000纳米)。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下(Hiroko Shibata，et al.(2009)Int.J.Pharm.378：167-176；Dirk L.Teagarden，et al.(1996)Adv.Drug.Deliv.Rev.20：155-164)磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。