[发明专利]一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法。

背景技术

结肠（colon）位于机体胃肠道的后段，是多种病变的累及器官，常见病症有溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、结肠癌、出血性结肠炎等。由于胃肠道环境因素十分复杂，常规的口服制剂一般在到达结肠和直肠前药物就会被吸收或降解，无法特异地作用于病变部位，因此采用化学及制剂学技术，改变药物的理化性质，制备结肠靶向给药系统，又称结肠定位给药系统（colon-specific drug delivery system, CDDS），使治疗药物在胃和小肠不释放，而在结肠部位定位释放，可以提高结肠局部药物浓度，减少药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性毒副作用，从而使药物在人体结肠更有效地发挥治疗作用，对治疗结肠疾病具有非常重要的临床意义。

结肠靶向给药系统载体材料主要有两大类：一类是合成的高分子材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨酯、聚乳酸等，这类合成聚合物在临床使用之前，都必须经过深入细致的毒理学研究，造成开发周期较长、费用较高、降解速度较慢；可能造成服用剂量过大，超出人体承受范围等缺陷；另一类是天然高分子聚合物，如果糖、葡聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、淀粉、纤维素等。

纤维素具有生物相容性好，无毒、价廉易得等优点，它不会被人体胃酸、胃蛋白酶降解，也不能被小肠吸收，然而可以在结肠中大量的微生物，尤其是Bacteroides细菌的作用下，被特异性地降解成小分子寡糖、短链脂肪酸和二氧化碳等物质。基于这一特性，纤维素可被用于结肠靶向药物载体。

但是目前仅有少量文献或专利报道纤维素及其衍生物以包衣、骨架片或前药载体的形式应用于结肠靶向给药系统。如果充分利用天然纤维素本身优良的特性，将前体药物技术和纳米技术引入结肠靶向给药系统中，一方面可以通过将药物包封于纳米纤维素中，使其在胃和小肠不释药，而将药物运送至结肠来释放，从而发挥结肠局部或全身治疗作用；另一方面，利用纳米纤维素药物载体比表面积大、活性高的特点，通过进一步的表面修饰，而避免被免疫系统巨噬细胞吞噬，克服体内“生物屏障”，从而达到结肠靶向给药的目的。

纤维素及其衍生物分子链上具有丰富的羟基、羧基或氨基等，这些基团可用于偶联靶向单元或药物分子。待偶联的靶向单元或药物分子上可反应的基团可能也有多种，包括羟基、羧基或氨基等，而具体选择哪个基团来进行反应则必须不影响到其靶向活性或药物活性。由于大多数药物单元或靶向单元与大分子载体不能通过化学反应直接连接，即使有可能反应，也会因为载体分子链或药物分子的空间位阻效应导致偶联效率太低，或限制靶向活性，因此无实际应用价值；即便药物与载体直接相连上，也会因为药物与载体直接相连所形成的化学键难以断裂而释放不出药物。因此通常需要在载体与药物分子之间引入连接臂进行偶联，以便获得良好的药物控制释放性能和生物靶向活性等。常见的偶联键有酯键（ester）、酰胺键（amide）和二硫键（disulphide）等，间隔臂有短肽、PEG、酸酐等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法，通过以纳米纤维素为载体，氨基酸为连接臂，利用化学键将纳米纤维素载体与药物中间体相连，制得结肠靶向前药。该前药具有高效的靶向药物释放效果，在实现靶向给药的同时，还能起到调控药物缓释速率的作用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法，包括以下步骤：

（1）氨基酸与纳米纤维素（根据专利“应用酸性阳离子交换树脂制备纳米晶体纤维素I的方法（ZL201010123122.1）”制备得到）或马来酸酐酯化纳米纤维素发生酯化反应；

（2）在碱性条件下，脱去保护基，得到氨基酸酯化纳米纤维素或氨基酸修饰马来酸酐酯化纳米纤维素；

（3）以氨基酸为连接臂，将纳米纤维素或马来酸酐酯化纳米纤维素与药物中间体连接，制得结肠靶向前药。