[发明专利]抑制β淀粉样蛋白聚集和毒性的多肽抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，更具体地涉及一种抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性的多肽抑制剂及其应用。

背景技术

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能，甚至最终失去生活能力，对人类健康和生活有着巨大威胁，造成家庭和社会的巨大经济负担。在AD患者的神经细胞外发现有淀粉样沉淀形成的斑块（老年斑），β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）为老年斑的主要成分。

Aβ蛋白由39-43个氨基酸组成，分子量约4kDa，由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来，由细胞分泌，是大脑皮质老年斑的主要成分，其从可溶状态向具有生理毒性的寡聚体、原纤维、纤维的转变，是AD发生发展的重要环节（Hardy J,Selkoe DJ.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeutics.Science.2002;297:353-6.）。因此，通过研发淀粉样蛋白的抑制剂，实现对Aβ聚集过程的调控，降低Aβ对神经细胞的毒性，具有重要意义。目前，对淀粉样蛋白的聚集过程可以进行特异性地抑制或促进的药物分子，按种类可分为有机小分子与多肽分子两大类（Stains CI,Mondal K,Ghosh I.Molecules that Target beta-Amyloid.ChemMedChem.2007;2:1674-92.）。其中，多肽类调节剂由于其良好的生物相容性和可设计性，是其中重要的分支。

多肽类先导化合物的设计思路是筛选具有调节靶标蛋白聚集动力学过程的多肽片段，如阻止Aβ聚集的KLVFF片段，并结合组合化学改造分子结构等（L.Tjernberg,J.Biol.Chem.,1996,271,8545）。基于多肽分子在合成上与有机小分子相比更易于实现，且多肽分子易于在体内参与代谢过程，是实现有效抑制Aβ的神经毒性，发展可行的药物的有效途径。根据靶蛋白Aβ的序列和结构，设计与Aβ特异性结合的多肽片段，实现从体外实验中对Aβ蛋白的聚集结构和聚集动力学的调控，到体外实验的生理毒性的抑制，到治疗淀粉样蛋白相关疾病的最终目的的一系列多肽分子。

促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone,ACTH）是一种多肽类激素，生产并分泌于脑垂体，是下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）中的重要化学物质。HPA中的其他激素，如上游的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone,CRH）已被证明能够保护Aβ诱导的神经细胞损伤，下游的糖皮质激素可通过参与Aβ前体蛋白的剪切，促进Aβ的形成（Pedersen WA,McCullers D,Culmsee C,Haughey NJ,Herman JP,Mattson MP.Corticotropin-releasing hormone protects neurons against insults relevant to the pathogenesis of Alzheimer's disease.Neurobiology of disease.2001;8:492-503和Green KN,Billings LM,Roozendaal B,McGaugh JL,LaFerla FM.Glucocorticoids increase amyloid-βand tau pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease.The Journal of neuroscience.2006;26:9047-56）。HPA轴可直接或者间接的在Aβ聚集和毒性中发挥作用（Dong H,Csernansky JG.Effects of Stress and Stress Hormones on Amyloid-/beta Protein and Plaque Deposition.Journal of Alzheimer's Disease.2009;18:459-69）。但是目前对ACTH与Aβ直接作用并调控其聚集过程的研究没有报道。

发明内容