[发明专利]一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备办法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的制备方法，属于药物缓释材料的制备技术领域。

背景技术

作为一种应用广泛的药物释放载体，室温溶胶-凝胶法制备的二氧化硅干凝胶(简称干凝胶)具有生物相容性好，化学稳定性和尺寸稳定性良好，无毒性，反应条件温和，工艺简单易于控制，基体微观结构灵活可调等优点，受到广泛关注。由于其温和的反应条件，在干凝胶制备和负载药物过程中对药物分子活性基本无影响，非常适合具有缓释需求的药物分子的负载及释放，尤其是多肽、蛋白质和DNA等稳定性差的药物的释放。

药物在干凝胶的释放一般通过对干凝胶多孔形态结构的调控进行控制，但是干凝胶孔径一般小于10 nm，且降解较慢，对分子量较小的药物而言通常能获得较为理想的药物释放曲线，但对多肽、蛋白质和DNA等大分子药物的释放耗时一般较长（长达几个月甚至数年），难以达到需在短期有效释放的要求，极大的限制了其应用。例如Santos等采用室温溶胶-凝胶法对蛋白质的控制释放进行了研究，由于采用的是蛋白质直接溶解于溶胶并在之后的凝胶过程负载于干凝胶基体中，药物负载量精确可控。然而这种方法由于干凝胶微孔尺寸仅为5 nm左右，蛋白质释放缓慢，9个月仅释放30%的药物，蛋白质利用率较低。

目前对干凝胶负载大分子药物的研究改性一般为制备介孔二氧化硅干凝胶，增大干凝胶孔径使蛋白质、DNA等大分子负载其中并易于溶出。例如Trewyn等采用十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide, CTAB)为表面活性剂调控以正硅酸乙酯 (tetraethoxysilane, TEOS)为前驱剂制备的干凝胶的形态结构，并通过酸溶解或煅烧的方式将CTAB除去，留下规则微孔结构用于蛋白质的负载，30天释放量为21%。但其药物负载一般是将二氧化硅材料浸润于蛋白质浓溶液，存在负载时间长易使蛋白质失活，不能精确控制药物的初始负载浓度等问题。Huh等人采用两种不同官能团支链的前驱剂共聚，通过调节亲水、亲油基团比例调控胶束形态结构，煅烧后形成不同形态、不同微孔结构的中空纳米粒子。但这种方法制备工艺繁琐，蛋白质负载率低(仅为20~40%)，对蛋白质药物浪费严重。

发明内容

针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是提出一种利用不同结构的有机硅氧烷的共缩聚反应及快速干燥步骤来制备溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料的办法，该办法具有能精确计算药物负载量、释放时间灵活可控、完成释放后不需二次手术取出的特点，其最终制备的缓释材料能适宜大多数具有缓释需求的药物的可控释放。

本发明的基本原理是，将硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷（简称硅氧烷A）、烷氧基被部分取代为不易水解烷基支链的有机硅氧烷（简称硅氧烷B）、溶剂和酸催化剂混合并搅拌，进行有机硅氧烷的共水解和共缩聚。共缩聚干燥过程中硅氧烷B的烷基支链的空间位阻作用能够破坏硅氧烷A形成的二氧化硅基体规整结构，同时用大干燥表面积进行快速干燥的办法能使水解物迅速形成干凝胶。由于硅氧烷B支链的空间位阻作用和快速干燥作用使干凝胶基体交联结构显著减少，基体更易溶解于缓冲液，从而使负载的药物根据需要有效溶出，获得所需释放行为的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料。

本发明基于上述原理，实现其发明目的所采用的技术方案是：本发明是按重量百分比计，将占50~99%（重量）的硅原子均与烷氧基相连的有机硅氧烷、1~50%的烷氧基被部分取代为不易水解的烷基支链的有机硅氧烷和可在随后干燥过程中除去、并不计入上述加入总重量中的溶剂和酸催化剂在20~60^oC下混合并搅拌10~720分钟，进行有机硅氧烷的共水解和共缩聚，充分反应后再加入占上述两种有机硅氧烷总重量0.1%~50%的可使制备过程性能稳定且适宜缓释应用的药物，搅拌至完全溶解并干燥，即可得到所制备的溶蚀型二氧化硅干凝胶药物缓释材料。药物的实际负载量可由药物加入质量和二氧化硅干凝胶药物缓释材料质量的比值得到。