[发明专利]用于治疗痤疮和其它病症的内脂素治疗药物

说明书

相关申请 

本申请是2011年08月22日进入中国国家阶段的申请号为201080008874.1、发明名称为“用于治疗痤疮和其它病症的内脂素治疗药物”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2009年02月24日提交的美国专利申请第61/208,386号和2009年11月16日提交的美国专利申请第61/261,453号的优先权。 

技术领域

本发明涉及用于治疗痤疮和其它与皮肤的皮脂水平改变有关的病症，如干性或油性皮肤的组合物和方法。 

背景技术

寻常性痤疮在美国和其它国家是一种最常治疗的皮肤病。寻常性痤疮通常也简称为“痤疮”，尽管已知许多其它不同且临床上形式各异的痤疮。痤疮影响着许多青少年和成年人。 

痤疮的最早证据通常为，在个体皮肤的毛囊气孔形成了皮脂栓。通常，皮脂栓非常小，肉眼无法看见。当皮肤上角质层的死亡角化细胞与皮脂结合并堵塞这些皮肤气孔的开放时，就形成了皮脂栓。细菌，如痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes)(P.acnes）可随后在含有皮脂栓的皮肤气孔中增殖。同时，产生的细胞栓和皮脂结合到皮肤气孔的壁上，导致在气孔中形成更大的栓，随后扩大气孔。这些扩大的栓被称为粉刺，通常被称为“黑头”或“白头”。最终，这种扩张会导致气孔壁的破裂并引起发炎反应。一旦这种破裂发生，机体尝试通过刺激从上皮中长出细胞鞘来修复皮肤并包裹住发 炎反应的部位。然而，产生的包裹作用经常是不完全的，反而会引起已经产生的病灶进一步破裂。这样，反过来会导致形成多通道神经束（multichanneled tract）以及发炎的丘疹和发炎的脓疱。这些发炎的丘疹和脓疱通常被称为“粉刺”。 

痤疮会产生疤痕，并被认为是缺乏美感和不美观。其结果就是痤疮的其它影响通常是心理上的，如自尊心降低。令事情复杂化的是，痤疮通常出现在青春期，那个时候许多人已经容易产生社交焦虑。因此，倡导进行早期积极治疗以减轻痤疮对人的身心影响。 

有四种治疗痤疮的主要策略。这四种治疗策略针对痤疮的一个或多个方面。一种策略是纠正痤疮期间的滤泡角质化变化模式。第二种策略是降低皮脂腺的活力和皮脂的产生。第三种策略是降低滤泡菌群的大小，尤其是降低痤疮丙酸杆菌的数量。第四种策略是抑制胞外发炎介质（如细胞激素和炎性细胞）的产生或影响。重要地是，大多数这些治疗策略因为效果有限或不良副作用而受到限制。 

已有多种组合物用于实现这些不同的痤疮治疗策略。异维甲酸和维生素A衍生物代表这样一类组合物。异维甲酸通过减少基础皮脂腺细胞的增殖、减少达90%的皮脂生产并抑制皮脂腺细胞的分化来降低皮脂腺大小。异维甲酸可以适于局部施用或口服施用的药物剂型提供。异维甲酸的口服施用彻底改革了严重痤疮的治疗。这是因为异维甲酸是第一种可改变滤泡角质化、改变皮脂产生、减少滤泡菌群和产生抗炎效果的药物。不幸的是，异维甲酸是一种已知的致畸物，可引起先天缺陷。还有许多其它严重的副作用与异维甲酸的治疗有关。这些副作用包括精神障碍，如抑郁症和精神病，以及颅内高压、急性胰腺炎、血脂水平升高、听觉障碍、肝中毒和炎性肠道疾病。 

过氧化苯甲酰以及相关的化合物代表第二类用于痤疮治疗的组合物。过氧化苯甲酰是一种最常用的治疗局部痤疮的药剂。过氧化 苯甲酰具有较强的抗菌特性、较弱的抗炎特性和抗粉刺特性。用于痤疮治疗的过氧化苯甲酰以剂型，如用于局部施用的乳膏、凝胶剂、泡沫剂、肥皂或洗涤剂的形式提供。这些制剂通常含有2.5～10%的过氧化苯甲酰。然而，许多副作用也与过氧化苯甲酰的治疗有关，包括接触性过敏反应如皮肤的灼烧、瘙痒、脱皮和肿胀。 

抗雄性激素和相关的化合物代表第三类用于痤疮治疗策略的组合物。雄性激素为甾族性激素，如与雄性性征发育有关的睾酮。用于治疗痤疮的抗雄性激素的实例有醋酸伊诺特隆、螺内酯、醋酸环丙孕酮、氟他胺和5-α还原酶抑制剂，如非那雄胺。雌性甾族性激素雌激素是另一种抗雄性激素的实例。抗雄性激素在体内结合雄性激素受体并抑制它们的生物学活性或产生与那些雄性激素相反的生物效应（如雌激素）。用抗雄性激素治疗抑制皮脂的生产有助于控制痤疮。然而，通过口服或其它途径进行抗雄性激素治疗通常仅限于女性患者。这是因为男性患者接受抗雄性激素会产生女性第二性征，如乳房增大，并失去男性第二性征。这种男性第二性征的失去包括肌肉耗失、男性器官活性和性欲降低。总之，这意味着痤疮抗雄性激素治疗存在严重的局限性和副作用。