[发明专利]经皮给药系统及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种促进蛋白类药物经皮吸收的新型经皮给药系统，即驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒，以及该经皮给药系统的制备方法和应用。

背景技术

随着生物工程技术的不断发展，大量多肽和蛋白质类药物不断涌现，其临床主要剂型为注射剂和冻干粉剂。由于这类药物分子量大，生物半衰期短，体内稳定性差，不易穿过生物膜系统，且口服时易受胃肠道酶降解和肝脏酶系统的首过效应的影响，因此，要达到有效的药物治疗浓度，病人需要长期多次重复注射给药。长期重复注射给药给病人带来了极大的痛苦。为了减轻患者的痛苦，提高病人的顺应性，有效地将多肽和蛋白质类药物传递到体内并达到有效的治疗浓度具有重要意义。而其中经皮给药无疑是最具有挑战性的研究方向之一。经皮给药是一种安全有效的给药方式，且皮肤组织中蛋白水解酶含量较少，有利于保持此类药物的稳定，但由于皮肤角质层的屏障作用和该类药物的大分子量和高水溶性的限制等作用，使得采用传统的被动扩散透皮和化学促渗剂透皮等方式很难达到理想的透皮吸收效果。为了克服角质层对此类药物经皮渗透的阻碍作用，目前常用的有效促渗方法包括离子导入法、微针技术、电致孔技术、超声技术、激光消融术等。尽管如此，这些促渗方法也存在一些缺点,如：对皮肤产生刺激性，生产成本高和使用不便。为此，迫切的需要研发出低毒、低成本、便于使用的新型有效的经皮给药系统。

驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷功能的电介质材料，可以持续地产生静电场和微电流从而调控皮肤的驻极态和电结构，从而增强药物的透皮吸收。作为一种新型的物理经皮促渗技术，相关研究报道驻极体可以显著促进一些小分子药物如水杨酸甲酯、利多卡因、美洛昔康和小肽（环孢菌素）的经皮吸收。但对于大分子蛋白类药物，国内外未见其相关报道。

季铵化壳聚糖是壳聚糖的季铵化衍生物，氨基的修饰增加了壳聚糖正电荷的同时，也使其水溶性得到了极大的改善，应用的范围更加广泛。一些研究证明季铵化壳聚糖可以促进粘膜上皮细胞对药物的吸收，类似的，季铵化壳聚糖也可以促进药物的透皮吸收，使其拥有较好的开发前景。目前国内外报道尚未见使用季铵化壳聚糖纳米粒包裹蛋白类药物促进其透皮吸收。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种经皮给药系统，该系统为驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒的经皮给药系统，具有无毒、低成本、方便使用等优点，特别适用于大分子蛋白类药物的经皮给药。

此外，还需要提供一种上述经皮给药系统的制备方法及应用。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种经皮给药系统，该系统包括：载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒，该季铵化壳聚糖纳米粒是由带正电荷的季铵化壳聚糖与带负电荷的三聚磷酸钠通过静电作用相互吸引，把多肽或蛋白类药物包裹其中而制成的载药纳米粒。

优选的，所述经皮给药系统还包括：驻极体，该驻极体是表面带有电位的聚丙烯薄膜。驻极体作用于皮肤一定时间后，可使皮肤角质层明显变疏松、变薄，局部还出现角质层游离于表皮层表面，因此，驻极体可以促进载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒进入角质层，协同促进药物的透皮吸收。

优选的，所述季铵化壳聚糖纳米粒表面修饰有靶向分子，可实现靶向给药。

所述驻极体是用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制成表面带电位的驻极体。

在本发明的另一方面，提供了一种上述经皮给药系统的制备方法，包括以下步骤：

将壳聚糖溶于醋酸溶液，油浴搅拌，氮气保护下加入适量过硫酸铵，再加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵进行反应，反应产物用去离子水透析以去除未反应的小分子单体和其他杂质，冷冻干燥，即得季铵化壳聚糖；

将多肽或蛋白类药物溶液滴入季铵化壳聚糖醋酸-醋酸钠溶液中，再加入三聚磷酸钠（TPP）溶液，搅拌，即得载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。

季铵化壳聚糖溶于醋酸中形成阳离子，在搅拌条件下，滴加入三聚磷酸钠（TPP），TPP是一种聚阴离子，可与季铵化壳聚糖分子链上带正电荷的氨基通过静电作用相互吸引，形成包裹有多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。

优选的，所述制备方法还包括步骤：将双裸面聚丙烯薄膜平铺于铝块上，用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制备成不同表面电位的驻极体。

所述多肽或蛋白类药物的溶液浓度为1-6mg/100μl。

所述季铵化壳聚糖与三聚磷酸钠的重量比为5～10:1。